楊 雷 單既英 金鳳蘭 范秀麗 李佩桐 劉子玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection IFI）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長繁殖，導(dǎo)致組織損傷及炎性反應(yīng)的疾病。隨著惡性血液病如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的化療和骨髓移植的開展，侵襲性真菌感染發(fā)病率及病死率明顯升高。老年白血病的發(fā)病率有上升趨勢，而對于老年血液病患者來講，其常有多種并發(fā)癥，如高血壓腎病、糖尿病腎病、肝炎后肝硬化、慢性聯(lián)合瓣膜病等，往往限制真菌用藥的選擇。米卡芬凈繼卡泊芬凈之后第2個應(yīng)用于臨床的棘白菌素類抗真菌藥物。棘白菌素類抗真菌藥物只作用于真菌的細(xì)胞壁，故對人體的不良反應(yīng)較小。本文收集了2008年9月1日至2010年9月31日期間吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤治療中心14例惡性血液病合并臨床診斷或擬診為肺部IFI的患者，應(yīng)用米卡芬凈治療，對其療效及安全性進(jìn)行回顧性分析。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年9月1日至2010年9月31日為吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤治療中心收治的14例老年惡性血液病患者。主要血液系統(tǒng)疾病包括:急性髓系白血病（AML），急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），多發(fā)性骨髓瘤（MM）；非霍奇金淋巴瘤（NHL）,初始治療5例，鞏固治療6例，復(fù)發(fā)3例。其中男8例，女6例，年齡60～83歲，中位年齡65歲。伴隨的慢性疾病有肺結(jié)核、慢性支氣管炎、糖尿病及慢性乙型肝炎。14例患者發(fā)生真菌感染，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]。一般資料見表1。我們針對真菌的治療主要采用經(jīng)驗治療和臨床搶先治療，對具有高危因素和臨床表現(xiàn)，不明原因發(fā)熱，應(yīng)用廣譜抗生素?zé)o效或初起有效，但應(yīng)用3～7d后再次發(fā)熱的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前給予搶先抗真菌治療。

表1 14例患者的一般資料

表2 15例患者的治療藥物、起效時間及不良事件

1.2 方 法

14例治療情況，2例分別應(yīng)用伏立康唑及伊曲康唑后出現(xiàn)肝功能異常后改用米卡芬凈，1例應(yīng)用伏立康唑治療1周，肺部影像學(xué)未見改善同時出現(xiàn)肝腎功能異常改用米卡芬凈，2例應(yīng)用兩性霉素B治療后，1例肝功儲備功能降低，1例出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥，1例應(yīng)用伊曲康唑后出現(xiàn)腹瀉導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，1例應(yīng)用伊曲康唑治療1周體溫不見好轉(zhuǎn)，改為米卡芬凈治療；7例經(jīng)臨床診斷或擬診后根據(jù)經(jīng)驗直接應(yīng)用米卡芬凈治療。米卡芬凈100～50mg，每日1次靜脈滴注。14例患者初始治療劑量均為100mg，總療程7～25d。

1.3 療效評價

按衛(wèi)生部藥政局頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)判定。痊愈：真菌感染的臨床癥狀、體征、實驗室檢查及X線檢查4項均恢復(fù)正常；顯效：4項中有1項未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：4項中有2項未完全恢復(fù)正常；無效：4項均無改善，甚至惡化。以痊愈和顯效之和計算有效率[2]。

1.4 安全性評價

所有接受治療的患者每周均進(jìn)行常規(guī)實驗室檢查，包括血常規(guī)、離子、血糖、肝腎功能。及影像學(xué)檢查如CT等。

2 結(jié) 果

2.1 實驗室檢查

痰細(xì)菌學(xué)檢查5例痰培養(yǎng)陰性，5例念珠菌，其中白色念珠菌3例，假絲酵母菌2例，嗜麥芽窄食單胞菌和銅綠假單胞菌個1例，詳細(xì)情況見結(jié)果表1。

2.2 影像學(xué)檢查

14例患者均為肺感染，其肺部CT病灶表現(xiàn)多樣性，6例出現(xiàn)“暈輪征”，其中合并有“空氣新月征”3例，合并實變區(qū)域內(nèi)空洞2例；4例有楔形實變影，4例炎性實變伴腫塊、多發(fā)結(jié)節(jié)影；病灶肺內(nèi)的分布無特殊性。

2.3 不良反應(yīng)

14例接受米卡芬凈治療的患者中，有7例因原發(fā)病出現(xiàn)腎功能異常，或慢性病引起的腎功能異常，應(yīng)用米卡芬凈，其腎功未加重，僅1例出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，肝功酶學(xué)及膽紅素（總膽紅素、直接膽紅素及間接膽紅素）的升高，將米卡芬凈減量，同時積極保肝、退黃治療后肝功能恢復(fù)正常。不良事件發(fā)生率為14.28%（表2）。

2.4 療效評價

在接受治療的14例患者中，1例痊愈，7例顯效，2例進(jìn)步，4例無效，起效時間3～7d。臨床總有效率為71.42%。4例治療無效的患者中， 1例銅綠假單胞菌，1例嗜麥芽窄食單胞菌，2例痰培養(yǎng)為假絲酵母菌，應(yīng)用米卡芬凈治療1周，復(fù)查肺部CT感染較前加重。

3 討 論

真菌感染是惡性血液病個治療過程中常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率逐年升高。真菌感染的菌種亦發(fā)生改變，白色念珠菌開始下降，克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌感染發(fā)生率明顯增加。肺部IFI以曲霉菌多見，真菌培養(yǎng)陽性率低，而GM實驗可出現(xiàn)假陰性。由于IFI較難獲得病原學(xué)證據(jù)，確診和臨床診斷往往較為困難，以至于有效的抗真菌治療被延遲而影響患者的預(yù)后[3]。

另外老年惡性血液病患者，其免疫力較年輕患者低下，而且常合并慢性疾病，如肺炎、糖尿病等，化療后常出現(xiàn)肝腎功能及一些臟器功能的異常。如多發(fā)性骨髓瘤其發(fā)病的中位年齡＞50歲，此病在老年惡性血液病中占多數(shù)，本組病例中，多發(fā)性骨髓瘤占6例，接近50%，這類患者，不但存在細(xì)胞免疫異常，還存在體液免疫的異常，極易發(fā)生各種感染，更易合并肺部IFI，由于原發(fā)病的特點，異常高的免疫球蛋白會沉積在組織上，尤其輕鏈型的多發(fā)性骨髓瘤[4]，常合并淀粉樣變性，導(dǎo)致腎臟等器官的不可逆損傷，常可發(fā)生腎功能衰竭。故應(yīng)選擇不良反應(yīng)小、起效快、抗菌譜廣的抗真菌藥物，進(jìn)行搶先治療、早期經(jīng)驗性治療，從而可以降低死亡率及減輕臟器的進(jìn)一步損傷，提高生活治療。

米卡芬凈是水溶性棘白菌素類抗真菌藥物，其主要通過非競爭性抑制真菌細(xì)胞壁中的1，3-β-D葡聚糖合成酶，從而抑制真菌細(xì)胞壁合成。故該類藥物對人體的毒性較低。體外實驗表明米卡芬凈對念珠菌包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌有良好的抗菌作用。與唑類或多烯類無交叉耐藥[5]。研究發(fā)現(xiàn)，不能耐受兩性霉素B、三唑類藥物的患者對米卡芬凈均有良好的耐受性和治療效果。對于存在肝腎功能損害的患者應(yīng)用不會加重肝腎功能受損，安全性好。本研究14例患者中有2例患者應(yīng)用米卡芬凈前有肝損傷，應(yīng)用后肝功酶學(xué)沒有進(jìn)一步升高，2例低鉀血癥，經(jīng)過補(bǔ)鉀治療后，在應(yīng)用米卡芬凈后沒有進(jìn)一步低鉀，對于7例肌酐及尿素氮升高的患者，應(yīng)用此藥，腎功指標(biāo)沒有進(jìn)一步加重。說明對于有臟器功能不全的患者，應(yīng)用棘白菌素類抗真菌藥物是安全的[6,7]。由于IFI的確診率很低，因此經(jīng)驗性治療和搶先治療尤為關(guān)鍵。搶先治療對免疫功能低下的患者何時停用抗真菌藥物意見不一，過早停用容易使深部真菌感染進(jìn)展，時間過長，藥物不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過重。總之，對有高危因素并合并有慢性基礎(chǔ)疾病的患者，抗真菌藥物的選擇及治療時機(jī)把握對于疾病的預(yù)后尤為重要[8]。

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