朱銀芳 過小葉 徐淑凡 吳杭源 黃建中 華忠

給予乙型肝炎肝硬化患者拉米夫定抗病毒治療，可抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩或減少肝移植的需求，但不可隨意停藥[1～5]。隨著用藥時間的延長，病毒將發(fā)生耐藥變異，加用阿德福韋酯進行挽救治療是可行的方法[6～8]。本研究應(yīng)用阿德福韋酯治療對拉米夫定耐藥的乙型肝炎肝硬化患者，現(xiàn)報告如下：

資料與方法

一、病例選擇 選擇我院2008年1月至2008年12月門診及住院的乙型肝炎肝硬化患者40例，男27例，女13例，年齡32～56歲，平均年齡41.5歲。診斷符合2000年修訂的病毒性肝炎防治方案的標(biāo)準(zhǔn)[1，4]。患者應(yīng)用拉米夫定治療的時間為6～36月，平均24個月。在肝功能正常和HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜500cps/ml）后，出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，即HBV DNA由陰轉(zhuǎn)陽，上升＞2lgcopies/ml，伴ALT再次升高。同時檢測HAV、HCV、HEV標(biāo)記物均陰性，排除自身免疫性肝炎、肝細(xì)胞癌、脂肪肝、腎功能異常及其他疾病或酗酒者。

二、治療方法 所有患者在治療過程中均根據(jù)病情給予還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鉀鎂、苦黃、利尿劑、人血白蛋白、新鮮血漿及防治各種并發(fā)癥等治療，在繼續(xù)服用LAM（賀普?。?00mg/d及加強保肝藥物治療基礎(chǔ)上，加用ADV（葛蘭素史克有限公司）10mg/d聯(lián)合抗病毒治療。

三、檢測 采用Taqman熒光定量PCR法檢測HBV DNA（上海科華生物）；采用時間分辨熒光免疫分析法檢測HBV M（新波生物）；采用PCR-連接酶反應(yīng)（PCR-LDR）法檢測基因分型及耐藥位點變異（上海翼和應(yīng)用生物技術(shù)有限公司）；采用奧林巴斯5400全自動生化分析儀及配套試劑檢測肝功能和腎功能。

結(jié)果

一、基因變異情況 本組患者C基因型感染30例，B基因型6例，B/C混合型 2例，非 B非C型2例；其中rtM204I/V+rtL180M變異12例，rtM204V+rt2180M變異4例，rtM204I+rtL180M變異 2例，rtM204I/V 4例，rtM204I變異6例，rtM204V變異4例，rtL180M變異8例。

二、治療前后肝功能的變化 見表1。

表1 40例肝硬化患者治療前后肝功能（±s）的變化

表1 40例肝硬化患者治療前后肝功能（±s）的變化

Child-Pugh評分治療前 214.1±66.4 68.3±18.4 29.2±4.2 8.1±1.6治療后 3 月 88.2±34.2 52.2±14.1 31.2±3.2 7.3±1.7治療后 6 月 48.7±23.4 34.4±8.4 32.3±3.4 6.8±1.5治療后 12 月 46.7±22.1 21.5±5.2 35.4±3.4 6.2±1.2治療后 24月 32.4±18.4 16.2±4.1 36.2±2.1 5.1±0.4 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）

三、治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 治療后3個月、6個月、12個月和24個月，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為30%、40%、90%和95%。

四、不良反應(yīng) 未觀察到明顯的毒副作用，表明患者對拉米夫定和阿德福韋酯均有良好的耐受性。

討論

拉米夫定具有強力的抑制HBV復(fù)制的作用，可迅速降低患者血清HBV DNA水平。該作用主要是通過抑制HBV DNA多聚酶活性，阻斷HBV DNA合成而實現(xiàn)的[2，3]。拉米夫定為胞嘧啶核苷類似物，在體內(nèi)以三磷酸化形式與HBV DNA多聚酶結(jié)合后，競爭性抑制了多聚酶活性，造成HBV DNA鏈合成終止，從而抑制病毒復(fù)制。位于多聚酶活性結(jié)構(gòu)域C的YMDD基因序列是其結(jié)合位點，編碼多聚酶P基因的個別核苷酸的變異可改變該結(jié)合位點的構(gòu)象，使HBV可逃避拉米夫定的作用而產(chǎn)生耐藥株。HBV DNA鏈上酪氨酸-甲硫氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）發(fā)生氨基酸置換，甲硫氨酸的rt204位點被異亮氨酸（rtM204I）或纈氨酸（rtM204V）替換。

本研究觀察了40例乙型肝炎肝硬化患者在接受拉米夫定治療過程中取得明顯療效后，出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽，肝功能損害加重。我們采用繼續(xù)服用LAM的基礎(chǔ)上，加用ADV聯(lián)合抗病毒治療，2年觀察結(jié)果顯示，95%患者HBV DNA≤500copies/ml，ALT復(fù)常，黃疸消退，白蛋白升高，腹水消退，Child-Pugh積分下降，療效滿意。

我們觀察到，在聯(lián)合治療6個月后，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為40%，12個月時可達90%。所以，在發(fā)生拉米夫定耐藥后，可加用阿德福韋治療，仍可獲得較好的療效[8]。

[1]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8:324-329.

[2]斯崇文.抗HBV治療是慢性乙型肝炎的關(guān)鍵治療[J].傳染病信息，2002，15（1）：1-2.

[3]曹振環(huán)，陳新月.慢性乙型肝炎抗病毒藥物新進展[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2008，35：417-419.

[4]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J]. 實用肝臟病雜志，2006，9（1）:8-18.

[5]沙小瑩，王虹.干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎 30 例[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2009，38（8）:60.

[6]茅益民，曾民德.抗乙型病毒性肝炎新藥-阿德福韋酯[J].中華肝臟病雜志，2004，12（1）：61.

[7]HADZIYANNIS S，NICOLAOS T.Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HbeAg-negative chronic hepatitisB:Results after 5 years of therapy[J].Hepatology，2005，42（4Supp 1）:754.

[8]嚴(yán)志剛，劉建鋒，張志玲，等.阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎32例的近期療效 [J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2010，32（3）:282-283.