余永勝 張毅 湯正好 江紅 奚敏 臧國(guó)慶

繼發(fā)于肝實(shí)質(zhì)損傷的糖尿病稱為肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）。各種原因所致的肝炎與肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、肝臟惡性腫瘤等均可引起肝源性糖尿病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)60%～80%肝硬化患者存在糖耐量降低，其中7%～15%存在糖尿病[1]。本文對(duì)45例肝硬化伴肝源性糖尿病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、一般資料 2006年1月至2010年12月我科住院的肝硬化伴肝源性糖尿病患者45例，男性35例，女性10例，年齡34～79歲，平均年齡52.6±8.9歲。其中 30～39歲 3例（6.7%）、40～49歲 15例（33.3%）、50～59歲 17例（37.8%）、60～69歲 8例（17.8%）、70～79歲2例（4.4%）。其中乙型肝炎肝硬化31例（68.9%）、丙型肝炎肝硬化3例（6.7%）、酒精性肝硬化4例（8.9%）、血吸蟲(chóng)病性肝硬化2例（4.4%）、膽汁性肝硬化1例（2.2%）、自身免疫性肝炎肝硬化1例（2.2%）、隱源性肝硬化3例（6.7%）。肝病病程0～39年，平均病程12.6±3.8年。糖尿病病程0～18年，平均病程6.4±2.1年。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化診斷根據(jù)病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查或肝臟組織學(xué)檢查，符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》[2]。肝源性糖尿病診斷符合：（1）肝病發(fā)生在糖尿病之前或同時(shí)發(fā)生；（2）無(wú)糖尿病既往史和家族史；（3）有肝病的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查或肝臟組織學(xué)檢查證據(jù)；（4）血糖升高，并符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（5）血糖和糖耐量的好轉(zhuǎn)或惡化與肝功能的改變呈一致性；（6）排除垂體、腎上腺、胰腺、甲狀腺等疾病引起的繼發(fā)性糖尿??；（7）排除利尿劑、降壓藥、糖皮質(zhì)激素、避孕藥等藥物引起的糖代謝紊亂。

三、肝功能和血糖水平判斷 肝功能按照Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)（5～8分）、B級(jí)（9～11分）、C級(jí)（12～15分）分級(jí)。空腹血糖水平按照3.9～6.0mmol/L、6.1～11.0mmol/L、11.1～16.6mmol/L、≥16.7mmol/L 分為正常、輕度增高、中度增高、重度增高。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，采用Spearman秩相關(guān)分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床表現(xiàn) 本組病例以乏力、食欲減退、惡心、腹脹癥狀為主，“多飲、多食、多尿”癥狀少，見(jiàn)表1。

表1 本組病例主要臨床表現(xiàn)

二、并發(fā)癥 本組病例多見(jiàn)肝硬化并發(fā)癥，糖尿病并發(fā)癥少見(jiàn)，見(jiàn)表2。

表2 本組病例主要并發(fā)癥

三、實(shí)驗(yàn)室檢查 本組病例白蛋白32.6±4.1g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶216.7±65.3U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 178.7±73.8U/L，總膽紅素 75.9±35.6μmol/L，凝血酶原時(shí)間 18.5±4.8s，空腹血糖 7.3±2.9mmol/L，餐后2h血糖16.2±4.7mmol/L?？崭寡巧卟幻黠@，其中7例在正常范圍；餐后血糖升高明顯，部分患者血糖波動(dòng)較大。

四、空腹血糖水平與Child-Pugh分級(jí)的相關(guān)性 Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)rs=0.48（P＜0.01），空腹血糖水平與Child-Pugh分級(jí)呈正相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 本組病例空腹血糖水平與Child-Pugh分級(jí)的相關(guān)性

五、治療與轉(zhuǎn)歸 本組病例均給予適當(dāng)?shù)娘嬍晨刂?，避免高糖飲食和靜脈輸注高糖液體，避免大劑量應(yīng)用利尿劑和糖皮質(zhì)激素；積極保肝、抗纖維化、防治肝硬化并發(fā)癥和對(duì)癥支持等治療，其中31例乙型肝炎肝硬化均給予核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。3例給予單純飲食控制，4例給予α葡萄糖苷酶抑制劑（拜糖平）治療，33例給予胰島素治療，5例給予胰島素聯(lián)合拜糖平治療；治療后11例血糖控制滿意（空腹血糖＜6.1mmol/L，餐后 2h 血糖＜8.0mmol/L），26 例血糖控制較好（空腹血糖≤7.0mmol/L，餐后2h血糖≤10.0mmol/L），8例血糖波動(dòng)較大。死亡7例，其中死于上消化道出血、肝性腦病1例，肝性腦病、肝腎綜合征2例，肝腎綜合征3例，原發(fā)性肝癌1例，無(wú)1例死于糖尿病并發(fā)癥。

討論

1906年，Naunyn等首先提出“肝源性糖尿病”這一概念，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，可能與下列因素有關(guān)[1]：（1）胰島素抵抗；（2）肝細(xì)胞損害和肝功能障礙；（3）肝炎病毒對(duì)胰腺的直接侵犯或免疫損害；（4）遺傳、環(huán)境因素等。另外，營(yíng)養(yǎng)缺乏，低鉀，長(zhǎng)期攝入高糖飲食、輸注高糖液體、使用利尿劑等可能是肝源性糖尿病的促發(fā)因素。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)胰腺細(xì)胞HBV DNA與糖耐量異常有關(guān)，HBV DNA可能會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，或造成編碼胰島素基因突變，使胰島β細(xì)胞不能分泌成熟的胰島素[4]。

肝硬化時(shí)胰島素抵抗可能與下列因素有關(guān)：（1）肝內(nèi)谷胱甘肽-胰島素轉(zhuǎn)氫酶和胰島素酶活性降低，使胰島素滅活減少；（2）胰島素受體減少、受體與胰島素的親和力降低，使胰島素利用減少；（3）胰島素刺激性肌糖原合成不足；（4）胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、游離脂肪酸等胰島素拮抗物質(zhì)增多，促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝硬化時(shí)胰島素抵抗還與腫瘤壞死因子-α水平升高有關(guān)[5]。肝細(xì)胞損害和肝功能障礙對(duì)糖代謝的影響可能與下列因素有關(guān)：（1）參與糖代謝的酶如葡萄糖激酶、丙酮酸激酶、糖原合酶等活性降低，影響葡萄糖的氧化分解、糖原的合成和分解；（2）氨基酸代謝紊亂，使糖異生增強(qiáng)；（3）血漿白蛋白減少，導(dǎo)致結(jié)合皮質(zhì)醇減少，游離皮質(zhì)醇增加，促進(jìn)糖異生，抑制外周組織對(duì)糖的利用；（4）胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇等在肝內(nèi)滅活減少。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝源性糖尿病各時(shí)段胰島素及C肽分泌水平均高于原發(fā)性2型糖尿病[6]。

Holstein等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化診斷5.6±4.5年后，有52%的肝源性糖尿病患者死亡，其中絕大部分死于肝硬化并發(fā)癥，但無(wú)1例死于糖尿病并發(fā)癥或心血管事件。而糖耐量是否降低是決定肝硬化患者預(yù)后的重要因素。高血糖可誘發(fā)慢性肝病患者內(nèi)臟充血加劇，促進(jìn)門(mén)靜脈高壓和消化道出血的發(fā)生[8]。與無(wú)糖尿病的肝硬化患者相比，有糖尿病的肝硬化患者在肝功能失代償和門(mén)靜脈高壓早期就可發(fā)生嚴(yán)重的肝性腦病[9]，其病死率明顯高于糖耐量正常的肝硬化患者[10]。

Paradis等[11]通過(guò)肝臟星狀細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島素能明顯促進(jìn)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，提示胰島素是肝纖維化發(fā)展的關(guān)鍵因素。Donadon等[12]研究證實(shí)2型糖尿病是原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而胰島素的應(yīng)用又會(huì)增加慢性肝病患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些都是值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

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