張淵智，張志芳，盛劍秋，李世榮，張 帆，任艷敏，楊 姝，高慧芳，馮 燕

1.昆明市第一人民醫(yī)院消化科，云南昆明650011;2.河南省職工醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科;3.北京軍區(qū)總醫(yī)院消化科

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)是一種發(fā)病與錯配修復(fù)基因種系突變密切相關(guān)的常染色體顯性遺傳性結(jié)直腸癌，與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比較，具有影響因素單一、家庭聚集性和易于防治的特點。我們先前通過隨訪14個HNPCC中共222例hMLH1或hMSH2種系突變攜帶狀態(tài)明確的家系成員，分析了hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者患癌風(fēng)險度［1-2］，本研究探討性別對HNPCC家系成員中錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險度的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 14個HNPCC家系中共222例hMLH1或hMSH2種系突變攜帶狀態(tài)明確的家系成員，其中94例為hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者［1-2］(見表1)。94例種系突變攜帶者中，59例發(fā)生結(jié)直腸癌，7例發(fā)生胃癌，1例發(fā)生膽囊癌，1例發(fā)生卵巢癌，1例發(fā)生皮膚癌;男64例，女30例。

1.2 方法

1.2.1 HNPCC家系成員調(diào)查表:所有被調(diào)查的HNPCC家系成員均填寫HNPCC家系成員調(diào)查表，內(nèi)容包括姓名、性別、出生日期、確診結(jié)直腸癌的時間、家族惡性腫瘤史、個人惡性腫瘤史、腫瘤發(fā)生部位和數(shù)目、組織學(xué)類型等情況。所有參與調(diào)查的患者及家系成員均簽署知情同意書。

1.2.2 診斷標準:Amsterdam標準Ⅰ(Amsterdam Criteria Ⅰ，ACⅠ)［2］、Amsterdam 標準Ⅱ(ACⅡ)［3］、日本標準(Japanese criteria for HNPCC，JC)［4］。對 Amsterdam標準Ⅱ中結(jié)直腸外腫瘤譜略作修改，包括胃癌、肝癌等臨床上顯示與HNPCC綜合征相關(guān)的多種器官的惡性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件包對資料進行描述性分析，計數(shù)資料的相關(guān)性分析、率或構(gòu)成比的比較、相對危險度的計算等均采用χ2檢驗;突變攜帶者發(fā)生腫瘤的年齡相關(guān)累計風(fēng)險度的計算與比較采用Kaplan-Meier方法、Cox風(fēng)險比例模型和對數(shù)秩檢驗。顯著性水準α=0.05，所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均為雙側(cè)檢驗。累積風(fēng)險度用均數(shù)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

表1 14個HNPCC家系的臨床診斷標準、突變基因及家系成員的突變攜帶情況Tab 1 Clinical criteria，mutation gene and mutation status of members in 14 HNPCC families

2 結(jié)果

2.1 錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積風(fēng)險度與性別的關(guān)系 94例攜帶hMLH1或hMSH2種系突變的家系成員中，發(fā)生惡性腫瘤者共有67例(包括2例絨毛狀腺瘤患者)，男性攜帶者與女性攜帶者在30歲、40歲、50歲，60歲等年齡時發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤的累積危險度如表2所示。如不考慮HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生部位，男性與女性種系突變攜帶者在不同年齡的患癌累積風(fēng)險度間具有非常顯著性差異(χ2=7.74，P＜0.01)，男性攜帶者的患癌年齡較女性明顯提前(見圖1)，但在60歲時兩者基本趨于一致，均達90%以上;當腫瘤的發(fā)生部位為結(jié)直腸時，男性與女性種系突變攜帶者在不同年齡的患癌累積風(fēng)險度間具有非常顯著性差異(χ2=9.47，P＜0.01)，男性攜帶者結(jié)直腸癌的發(fā)病年齡較女性患者明顯提前(見圖2);當腫瘤的發(fā)生部位為胃時，男性與女性種系突變攜帶者在不同年齡的患癌累積風(fēng)險度間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.34，P＞0.05)。

圖1 不同性別的hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤的年齡累積危險度;圖2 不同性別的hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生結(jié)直腸癌的累積危險度Fig 1 Cumulative cancer risk between man and woman hMLH1 or hMSH2 mutation carriers;Fig 2 Cumulative colorectal cancer risk between man and woman hMLH1 or hMSH2 mutation carriers

表2 不同性別的hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積危險度(%)Tab 2 Cumulative cancer risk between man and woman hMLH1 or hMSH2 mutation carriers(%)

2.2 性別相同時hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積風(fēng)險度 在性別相同的hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者，30歲、40歲、50歲和60歲等年齡時發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤的平均累積危險度如表3所示。男性hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生所有HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積風(fēng)險度間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.95，P＞0.05);女性hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生所有HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的年齡累積風(fēng)險度間的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.45，P＞0.05)。hMLH1和 hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生結(jié)直腸癌或腺瘤的累積風(fēng)險度間的差異，在男性組(χ2=0.71，P ＞0.05)、女性組(χ2=2.18，P ＞0.05)均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 性別相同時hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積危險度(%)Tab 3 Cumulative cancer risk of hMLH1 and hMSH2 mutation carriers with the same sex(%)

3 討論

HNPCC綜合征又稱Lynch綜合征，是最常染色體顯性遺傳結(jié)直腸癌，在臨床上以家族為單位發(fā)病，且大多數(shù)患者發(fā)生結(jié)直腸癌。國內(nèi)外研究顯示在所有結(jié)直腸癌患者中，符合Amsterdam標準Ⅰ的HNPCC患者發(fā)病率約為0.3% ～3%［5-12］。目前認為HNPCC的發(fā)病與錯配修復(fù)基因種系突變密切相關(guān)，大約45%～92%的HNPCC家系可檢出錯配修復(fù)基因種系突變［3，13-17］;其中 hMLH1 與 hMSH2 約占 90%左右［15-16，18-21］。與普通人群相比，發(fā)生HNPCC綜合征的家系成員是發(fā)生惡性腫瘤尤其是結(jié)直腸癌的高危人群。國外研究表明錯配修復(fù)基因種系突變對HNPCC家系成員發(fā)生惡性腫瘤及部位的風(fēng)險度具有一定的預(yù)測作用［22-27］。國內(nèi)類似研究報道較少。關(guān)于HNPCC家族成員中hMLH1與hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生惡性腫瘤及不同部位腫瘤的風(fēng)險度與性別的相關(guān)性，國外僅有少數(shù)研究報道［22，27-28］，國內(nèi)未見類似報道。

Barrow等研究發(fā)現(xiàn)，錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者在70歲時發(fā)生結(jié)直腸癌的累積風(fēng)險度50.4%(95%CI:47.8% ～52.9%)，男性攜帶者為 54.3%(95%CI:50.7% ～57.8%)，明顯高于女性攜帶者(46.3%，95%CI:42.8% ～49.9%，P=0.02)［28］;女性突變攜帶者70歲時發(fā)生腸外腫瘤的累積風(fēng)險度為47.4%(95%CI:43.9% ～50.8%)，明顯高于男性患者(26.5%，95%CI:22.6% ～30.4%，P ＜0.001)，但男性攜帶者70歲時發(fā)生胃癌的累積風(fēng)險度明顯高于女性患者(P＜0.001)［27］。本研究結(jié)果顯示，在30歲、40歲、50歲、60歲等年齡點時，男性hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生所有HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積危險度較女性種系突變攜帶者高(P＜0.01)，男性攜帶者的發(fā)病年齡普遍較女性提前，但均在60歲時達到高峰，二者發(fā)病的平均累積危險度基本趨于一致。當腫瘤的發(fā)生部位為結(jié)直腸時，男性種系突變攜帶者在各個年齡點的累積危險度明顯高于女性突變攜帶者(P＜0.01)。在胃癌方面，男性與女性種系突變攜帶者發(fā)病的年齡相關(guān)累積風(fēng)險度間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。本研究結(jié)果與國外同類研究相似［22，27-28］，但我國錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生各種HNPCC相關(guān)惡性腫瘤及結(jié)直腸癌的累積風(fēng)險度均明顯高于國外突變攜帶者，并且盡管女性突變攜帶者發(fā)病年齡雖較男性晚，但在60歲時二者發(fā)病的累積危險度均趨于一致。此外，我國男性與女性錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生胃癌的累積風(fēng)險度亦較國外攜帶者高。原因可能與以下因素有關(guān):① 我國HNPCC相關(guān)腸外腫瘤最常見的是胃癌［29］，而國外最常見的則是子宮內(nèi)膜癌，胃癌所占的比例較低［22，27-28］。②可能與人種有關(guān)。本組資料同時顯示，在性別相同時hMLH1與hMSH2錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者患癌累積風(fēng)險度間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，與國外研究相同［27-28］。

本研究提示，雖然男性錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險度較女性提前，但兩者的發(fā)病風(fēng)險度均在40歲時明顯增加，并在60歲時發(fā)病的風(fēng)險度均超過90%。因此在40歲以后要加強對HNPCC家系成員中錯配修復(fù)基因種系突變攜帶者的隨訪力度，定期進行胃鏡和腸鏡檢查，并且女性攜帶者要定期進行生殖器官檢查，以達到腫瘤早期防治和最大限度節(jié)省醫(yī)療費用的目的。

［1］Zhang YZ，Sheng JQ，Chen B，et al.Screening of minor mutation of hMLH1 and hMSH2 based on denatured HPLCC ［J］.Progress In Modern Biomedicine，2008，8(12):2315-2320.張淵智，盛劍秋，陳彪，等.變性高效液相色譜法篩檢hMLH1和hMSH2微小突變技術(shù)［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2008，8(12):2315-2320.

［2］Vasen HFA，Mecklin JP，Khan PM，et al.The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer(ICGHNPCC)［J］.Dis Colon Rectum，1991，34(5):424-425.

［3］Vasen HFA，Watson P，Mecklin JP，et al.New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC，Lynch syndrome)proposed by the International Collaborative group on HNPCC［J］.Gastroenterology，1999，116(6):1453-1456.

［4］Fujita S，Moriya Y，Sugihara K，et al.Prognosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC)and the role of Japanese criteria for HNPCC ［J］.Jpn J Clin Oncol，1996，26(5):351-355.

［5］Slattery ML，Levin TR，Ma K，et al.Family history and colorectal cancer:predictors of risk［J］.Cancer Causes Control，2003，14(9):879-887.

［6］Olsson L，Lindblom A.Family history of colorectal cancer in a Sweden county［J］.Fam Cancer，2003，2(2):87-93.

［7］Evans DG，Walsh S，Jeacock J，et al.Incidence of hereditary non-polyposis colorectal cancer in a population-based study of 1137 consecutive cases of colorectal cancer［J］.Br J Surg，1997，84(9):1281-1285.

［8］Aaltonen LA，Salovaara R，Kristo P，et al.Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease［J］.N Engl J Med，1998，338(21):1481-1487.

［9］Peel DJ，Ziogas A，F(xiàn)ox EA，et al.Characterization of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families from a population-based series of cases［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92(18):1517-1522.

［10］Katballe N，Christensen M，Wikman FP，et al.Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer in Danish colorectal cancer patients［J］.Gut，2002，50(1):43-51.

［11］Cornaggia M，Tibiletti MG，Albarello L，et al.Low incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome in a selected area of the Lombardy Cancer Registry ［J］.Tumori，2000，86(6):439-444.

［12］Zhang YZ，Sheng JQ，Li SR，et al.Hereditary predisposition of colorectal cancer and prevalence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in general population of colorectal cancer patients in China［J］.Natl Med J China，2005，85(42):2995-3000.張淵智，盛劍秋，李世榮，等.中國部分地區(qū)結(jié)直腸癌遺傳易感性與遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌流行狀況分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85(42):2995-3000.

［13］J?rvinen HJ.Genetic testing for polyposis:practical and ethical aspects［J］.Gut，2003，52 Suppl 2:ii19-ii22.

［14］Wagner A，Barrows A，Wijnen JT，et al.Molecular analysis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in the United States:high mutation detection rate among clinically selected families and characterization of an American founder genomic deletion of the MSH2 gene［J］.Am J Hum Genet，2003，72(5):1088-1100.

［15］Bisgaard ML，Jager AC，Myrhoj T，et al.Hereditary non-polyposis colorectal cancer(HNPCC):phenotype-genotype correlation between patients with and without identified mutation［J］.Hum Mutat，2002，20(1):20-27.

［16］Lynch HT，Lynch JF，Lynch PM，et al.Hereditary colorectal cancer syndromes:molecular genetics，genetic counseling，diagnosis and management［J］.Fam Cancer，2008，7(1):27-39.

［17］Sheng JQ，Chan TL，Chan YW，et al.Microsatellite instability and novel mismatch repair gene mutations in northern Chinese population with hereditary non-polyposis colorectal cancer［J］.Chin J Dig Dis，2006，7(4):197-205

［18］Peltomaki P.Deficient DNA mismatch repair:a common etiologic factor for colon cancer［J］.Hum Mol Genet，2001，10(7):735-740

［19］Peltomaki P，Gao X，Mecklin JP.Genotype and phenotype in hereditary nonpolyposis colon cancer:a study of families with different vs.shared predisposing mutations ［J］.Fam Cancer，2001，1(1):9-15.

［20］Cai Q，Sun MH，F(xiàn)u G，et al.Mutation analysis of hMSH2 and hM-LH1 genes in Chinese hereditary nonpolyposis colorectal cancer families［J］.Chin J Pathol，2003，32(4):323-328.蔡崎，孫孟紅，付剛，等.中國人遺傳性非腺瘤病病性結(jié)直腸癌家系hMSH2和hMLH1基因突變分析［J］.中華病理學(xué)雜志，2003，32(4):323-328.

［21］Liu SR，Zhao B，Wang ZJ，et al.Clinical features and mismatch repair gene mutation screening in Chinese patients with hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2004，10(18):2647-2651.

［22］Watson P，Lynch HT.Cancer risk in mismatch repair gene mutation carriers［J］.Fam Cancer，2001，1(1):57-60.

［23］De Jong AE，Morreau H，Van Puijenbroek M，et al.The role of mismatch repair gene defects in the development of adenomas in patients with HNPCC［J］.Gastroenterology，2004，126(1):42-48.

［24］Vasen HF，Stormorken A，Menko FH，et al.MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 mutation carriers:a study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families［J］.J Clin Oncol，2001，19(20):4074-4080

［25］Hendriks YM，Wagner A，Morreau H，et al.Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations:impact on counseling and surveillance［J］.Gastroenterology，2004，127(1):17-25.

［26］Syngal S，Bandipalliam P，Garber J，et al.Clinical presentation correlates with the type of mismatch repair gene involved in hereditary nonpolyposis colon cancer［J］.Gastroenterology，2004，126(3):936-937.

［27］Barrow E，Robinson L，Alduaij W，et al.Cumulative lifetime incidence of extracolonic cancers in Lynch syndrome:a report of 121 families with proven mutations ［J］.Clin Genet，2009，75(2):141-149.

［28］Barrow E，Alduaij W，Robinson L，et al.Colorectal cancer in HNPCC:cumulative lifetime incidence，survival and tumour distribution.A report of 121 families with proven mutations［J］.Clin Genet，2008，74(3):233-242.

［29］Zhang YZ，Sheng JQ，Li SR，et al.Clinical phenotype and prevalence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in Chinese population［J］.World J Gastroenterol，2005，11(10):1481-1488.