許燁勍 葉塵宇 沈瑜君 胡華 林治光 施慎遜 王立偉

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)通過影響神經(jīng)元的可塑性起到神經(jīng)保護(hù)作用。在與認(rèn)知功能有關(guān)的海馬等部位這種神經(jīng)保護(hù)作用尤為重要［1］。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的血清BDNF水平較低［2］，這可能與疾病發(fā)生及認(rèn)知功能損害有關(guān)，也有研究認(rèn)為患者體內(nèi)的BDNF水平越高，提示發(fā)病時神經(jīng)損害越嚴(yán)重［3］。多數(shù)研究認(rèn)為藥物治療可以提高患者體內(nèi)BDNF水平［3－4］。但也有研究結(jié)果相反，長期藥物治療后患者血清BDNF濃度顯著低于正常對照［5］?？梢娋穹至寻Y患者的BDNF水平與認(rèn)知功能及治療之間關(guān)系的研究結(jié)果不盡一致。本研究旨在探索精神分裂癥患者治療前后血清BDNF濃度與認(rèn)知功能以及與臨床癥狀的變化及相互關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自2008年6月至12月在上海市精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩名以上高年資醫(yī)師確診;②年齡18～60歲;③處于精神分裂癥急性期，陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥70;④入組前4周內(nèi)未使用過抗精神病藥物;⑤入組前6個月內(nèi)未接受過改良電抽搐治療(MECT)，⑥患者監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他精神障礙者;②合并酒精或藥物依賴者;③合并重要臟器嚴(yán)重疾病者;④妊娠或哺乳期婦女。共入組74例患者，年齡18～59歲，平均(31.16±10.19)歲，其中女性49例(66.22%);發(fā)病年齡13～59歲，平均(23.91±8.77)歲;受教育年限6～19年，平均(13.03±3.12)年;總病程0.3～34年，中位數(shù)4.50年。

對照組1來自上海市精神衛(wèi)生中心生化研究室BDNF正常人群樣本庫，該數(shù)據(jù)庫血液樣本采自復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院健康體檢的正常人群，作為患者血清BDNF濃度的對照組;對照組2來自上海市精神衛(wèi)生中心的職工、實(shí)習(xí)學(xué)生等正常人群，作為患者認(rèn)知功能的對照組。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～60歲;②既往無精神疾患史;③同意作為數(shù)據(jù)庫樣本。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并重要臟器嚴(yán)重疾病者;②使用影響認(rèn)知功能的藥物者;③妊娠或哺乳期婦女。對照組1共入組153例，年齡16～65歲，平均(38.18±13.85)歲，與患者組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=－4.31，P＜0.01)，女性82例(占53.59%)，與患者組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義χ2=3.26，P=0.07)。對照組2共入組89例，年齡18～48歲，平均(29.61±6.19)歲，女性58例(65.17%)，受教育年限5～22年，平均(14.01±3.05)年，與患者組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.15，P=0.25;χ2=0.02，P=0.89;Z= －1.94，P=0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法給予單一抗精神病藥物治療4周，2周內(nèi)達(dá)到最低治療劑量，隨后根據(jù)病情調(diào)整。研究期間不能合并電休克治療。利培酮33例，最大劑量3～6 mg/d;奧氮平18例，最大劑量15～20 mg/d;阿立哌唑17例，最大劑量15～25mg/d;喹硫平3例，最大劑量600～800 mg/d;齊拉西酮3例，最大劑量80～160 mg/d。

1.2.2 臨床資料收集 由1名專職研究人員進(jìn)行人口學(xué)資料、執(zhí)行功能和精神癥狀等資料的收集，患者組的后2項(xiàng)在治療前后均評估。①執(zhí)行功能評估:治療前和第4周末分別評定1次。采用WCST(128張卡片)計算機(jī)版(湖南日日新電腦公司)。選擇的觀察指標(biāo)為:完成分類數(shù)，錯誤應(yīng)答數(shù)，持續(xù)錯誤數(shù)，非持續(xù)錯誤數(shù);②癥狀評估:治療前后采用PANSS總分評定患者的精神癥狀。以治療后PANSS減分率評定臨床療效。

1.2.3 血清BDNF濃度測定 治療前及治療后第4周末采血，早晨空腹抽取肘靜脈血5mL，置于促凝管中，0℃ 3200轉(zhuǎn)/分離心20 min后，抽取血清1mL于－80℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法統(tǒng)一檢測血清BDNF濃度。

1.3 統(tǒng)計方法采用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。構(gòu)成比比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對t檢驗(yàn)和單因素方差分析(One-Way ANOVA)，非正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血清BDNF濃度的比較 治療前患者組的血清BDNF濃度明顯低于對照組1(t=－3.73，P＜0.01)，4周治療后較治療前明顯升高(t=－2.48，P=0.02)，與對照組1的差異已無統(tǒng)計學(xué)意義(t=－1.24，P=0.22)。與對照組比較，不同臨床分型、不同病程、不同發(fā)作次數(shù)患者的治療前血清BDNF均濃度較低(F=7.00，P＜0.01;F=76.65，P＜0.01;F=6.61，P＜0.01)，經(jīng) LSD 分析，不同亞組之間BDNF濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?；颊呓M的首次發(fā)病年齡與治療前血清BDNF濃度無相關(guān)(r=－0.09，P=0.47)。

2.2 認(rèn)知功能 與治療前比較，治療后患者組WCST的完成分類數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)性錯誤數(shù)成績提高(Z=－2.92，P＜0.01;t=3.36，P ＜0.01;t=3.14，P ＜0.01)，非持續(xù)錯誤數(shù)在兩次測試中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.74，P=0.46)，見表2。患者組在治療前及治療后4周末的WCST完成分類數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)和非持續(xù)錯誤數(shù)四個指標(biāo)的成績分別均比對照組差(治療前:Z= －4.87，P ＜0.01;t=7.29，P ＜0.01;t=6.95，P ＜0.01;t=3.22，P ＜0.01。治療后:Z= －2.19，P ＜0.05;t=4.24，P＜0.01;t=3.89，P ＜0.01;t=2.44，P＜0.05)。見表3。

2.3 精神分裂癥患者的血清BDNF濃度與臨床癥狀及認(rèn)知功能之間的關(guān)系 治療前、后的血清BDNF濃度與PANSS量表分、WCST之間的相關(guān)分析顯示:治療前WCST完成分類數(shù)與治療后的BDNF升幅呈正相關(guān)(r=0.29，P＜0.05)，錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)與BDNF升幅呈負(fù)相關(guān)(r=－0.26，P＜0.05;r=－0.28，P＜0.05)，非持續(xù)錯誤數(shù)與BDNF升幅無關(guān)(P＞0.05);治療后WCST各指標(biāo)及PANSS量表分與BDNF濃度之間均無相關(guān)(P＞0.05)。

表1 患者組和對照組的血清BDNF濃度及PANSS總分比較

3 討論

表2 74例精神分裂癥患者治療前后的血清BDNF濃度、PANSS及WCST比較

本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者的血清BDNF濃度在發(fā)病時明顯下降，與正常人群比較有統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)過4周藥物治療后能夠顯著升高，BDNF濃度與療效之間無相關(guān)性。多數(shù)研究者認(rèn)為BDNF具有神經(jīng)保護(hù)作用，患者體內(nèi)的BDNF水平下降使得這種保護(hù)作用減弱，神經(jīng)可塑性受損［6］，不僅導(dǎo)致疾病的發(fā)生，而且也影響了藥物的療效［7］。但BDNF的生物學(xué)功能不能單純考慮量的變化，還應(yīng)該考慮質(zhì)的變化以及其特異性受體TrkB表達(dá)的異常。研究發(fā)現(xiàn)不同基因型編碼產(chǎn)生的BDNF生物學(xué)功能有很大差異［8］。而不同BDNF基因型患者的臨床特征及療效也不同［9－10］。至于BDNF異常如何導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)生的機(jī)理尚有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

本研究顯示精神分裂癥患者在發(fā)病時神經(jīng)認(rèn)知功能(執(zhí)行功能)受損，經(jīng)過4周的治療以后雖然有了很大的提高，但仍然與正常人群有顯著差異。這個結(jié)果與大多數(shù)研究者的觀點(diǎn)一致，一般認(rèn)為精神分裂癥在首次發(fā)病時認(rèn)知功能已經(jīng)有所下降，隨病情的進(jìn)展認(rèn)知功能障礙有逐漸加重趨勢，但也有研究發(fā)現(xiàn)早期患者與正常人群的神經(jīng)認(rèn)知并無明顯差異［11］。目前認(rèn)為認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的特征性的核心癥狀，獨(dú)立于陽性和陰性癥狀存在。但認(rèn)知功能的定義和評估工具也不是很統(tǒng)一，給研究和臨床實(shí)踐工作帶來很多不便。WCST是比較成熟的評估執(zhí)行功能的工具，結(jié)果相對客觀可靠。但要全面評估認(rèn)知功能，今后的研究中還應(yīng)該引入更多的工具。

本研究中的BDNF血清濃度正常對照數(shù)據(jù)采自實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有的BDNF正常人群樣本數(shù)據(jù)庫，隨訪這部分人群做WCST很困難，所以另設(shè)WCST對照組。基于這個原因本研究只分析了患者組中WCST與BDNF濃度之間的相關(guān)分析，而不能將此結(jié)果與正常對照做進(jìn)一步的比較。本研究中患者組WCST四項(xiàng)指標(biāo)的改善程度與血清BDNF濃度變化之間無相關(guān)性，但基線時WCST的指標(biāo)與治療后血清BDNF濃度的升幅有相關(guān)性，即治療前神經(jīng)認(rèn)知功能越好，治療后血清濃度升幅越大。這與之前的研究結(jié)果部分一致，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者治療前的BDNF濃度與WCST各指標(biāo)不相關(guān)，然而治療后BDNF濃度與完成分類數(shù)負(fù)相關(guān)，與持續(xù)錯誤數(shù)正相關(guān)［12］。目前已有一些研究如以神經(jīng)可塑性為基礎(chǔ)的認(rèn)知訓(xùn)練可能使患者BDNF水平“正?；保唇邮苷J(rèn)知訓(xùn)練的患者在認(rèn)知功能改善的同時，體內(nèi)BDNF濃度也升高接近正常，BDNF水平的提升與患者認(rèn)知功能、社會功能及生活質(zhì)量的改善直接相關(guān)［13］。但是BDNF與認(rèn)知功能之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，長期住院的患者中血清BDNF濃度甚至高于正常對照，但這些患者卻長期留院不能回歸社會［3］，可見BDNF水平提高，與癥狀和認(rèn)知功能的改善并不完全同步。血清BDNF濃度變化相對獨(dú)立于精神分裂癥的癥狀和認(rèn)知功能的變化。

本研究入組的患者臨床上以陽性癥狀為主，未能納入長期住院的慢性患者及門診緩降期患者，隨訪時間也較短，故研究結(jié)果不能反映精神分裂癥整體狀況。另外正常對照中愿意同時做WCST測驗(yàn)并提供血樣者過少，最終只能設(shè)立兩個對照組也是本研究的一大缺憾。我們的結(jié)果需要進(jìn)一步的研究去重復(fù)和證實(shí)。

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