陳斌 侯江濤楊曉軍 劉鳳斌

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種主要累及神經(jīng)－肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)，主要是由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫依賴性、補體參與的自身免疫性疾病。而重癥肌無力危象是重癥肌無力的嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率為15% ～20%，搶救不及時將危及生命［1－2］。我們對10年間于我院住院治療的重癥肌無力患者進行回顧性分析，對影響重癥肌無力危象發(fā)生的危險因素進行探討，從而為深入研究重癥肌無力危象的發(fā)生機理及診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 一般資料:研究資料取自2000年1月至2011年2月間因重癥肌無力于廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院的住院患者，選取Osserman臨床分型為II型(輕－中度全身型)的患者共252例為研究對象，其中男100例，女152例，平均發(fā)病年齡(36.5±15.8)歲。臨床資料的獲得采取查閱病例資料及電話隨訪的方式獲得(表1)。

1.2 診斷標準 根據(jù)典型的臨床癥狀、新斯的明試驗陽性、神經(jīng)電生理顯示低頻重復刺激遞減，單纖維肌電圖有Jitter增寬甚至阻滯現(xiàn)象以及血清AchR抗體檢測等綜合分析，并除外其他疾病后診斷。排除標準:妊娠婦女、合并有慢性呼吸性肺疾病以及嚴重的臟器功能不全。

1.3 研究方法以觀察期間發(fā)生重癥肌無力危象為研究終點，研究重癥肌無力患者發(fā)生危象的危險因素。通過選取II型患者，排除了重要的混雜因素—臨床分型后，將性別，年齡，患病時間，激素治療、免疫抑制劑的應用、合并感染(肺炎及急性胃腸炎)、行胸腺切除術(shù)史、伴隨自身免疫病等因素作為自變量，分別采用單因素及多因素回歸分析的方法，分析重癥肌無力危象發(fā)生的相關(guān)危險因素。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0進行統(tǒng)計學分析。對于連續(xù)資料的比較采用t檢驗，對計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗比較危象組及非危象組各因素之間差異;對各個變量對危象發(fā)生風險的估計采取單因素回歸分析，得出肌無力危象發(fā)生的單因素危險因素的結(jié)果，再對上述有統(tǒng)計學意義的危險因素進行多變量分析，統(tǒng)計學方法采用二分類的logistic回歸分析，所獲得的結(jié)果即為肌無力危象發(fā)生的獨立危險因素，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

在入選的252例患者中，共有108例患者發(fā)生危象(表1)。單因素回歸分析顯示，重癥肌無力危象與發(fā)病年齡、激素的使用、病程中合并感染及胸腺切除手術(shù)史有關(guān);而與性別、病程、免疫抑制劑的使用及合并自身免疫性疾病等因素無關(guān)。進一步多因素分析后發(fā)現(xiàn)，上述危象相關(guān)因素仍與重癥肌無力患者發(fā)生危象有關(guān)。其中發(fā)病年齡與激素的使用為較弱的危險因素，其中發(fā)病年齡影響危象發(fā)生的OR值為0.98，而使用激素因素影響危象發(fā)生的OR值為2.12。合并感染為危象發(fā)生最為重要誘發(fā)因素，較未發(fā)生感染的患者發(fā)生危象的危險性增加10.16倍(95%CI=5.17－19.9)。胸腺切除術(shù)也為危象發(fā)生的重要的易感因素，有胸腺切除術(shù)史的患者發(fā)生肌無力危象的風險增加3.49倍(95%CI=1.86－6.55)。

3 討論

重癥肌無力危象是當重癥肌無力患者病情突然加重或治療不當，引起呼吸肌無力或麻痹而致嚴重呼吸困難，從而引起呼吸衰竭的一種嚴重并發(fā)癥。雖然治療手段有了長足的進步，可以采用大劑量激素、丙種球蛋白沖擊、血漿置換以及呼吸機輔助呼吸的方式來搶救肌無力危象，但十幾年來重癥肌無力危象的死亡率仍居高不下，總體死亡率約仍為4%左右［1－2］。因此，研究重癥肌無力危象的易感因素對于預防或減少危象的發(fā)生，改善患者的長期預后具有積極的意義。本研究以既往文獻報道的重癥肌無力危象的相關(guān)危險因素為研究對象，對上述因素行單因素及多因素Logistic分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡、激素使用、感染及胸腺切除與重癥肌無力危象的發(fā)生有關(guān)。

表1 重癥肌無力患者的一般資料

表2 重癥肌無力危象危險因素的單因素及多因素回歸分析結(jié)果

我們發(fā)現(xiàn)，在所有的入選的易患因素中，感染為重癥肌無力危象發(fā)生最重要的誘因，OR值為10.16。57.4%的肌無力危象患者存在感染，顯著高于未發(fā)生危象組(12.5%)。與國外報道一致，而國外報道的感染在重癥肌無力危象的誘因中所占比例更高(70%)［1，3］。重癥肌無力危象的多被兩種感染誘發(fā)，一種為肺炎［4］，發(fā)生肺內(nèi)感染后，呼吸道分泌物增多，呼吸膜面積減少，另外患者原本存在的呼吸肌力下降加重呼吸困難的發(fā)生。另外一種為消化道的感染，引起腹瀉，造成電解質(zhì)的丟失及營養(yǎng)吸收不良，加重肌無力，從而誘發(fā)危象。本組資料顯示，在肌無力危象組合并感染的患者中，以肺炎為主，占37%;消化道感染為20.4%，感染相關(guān)的肌無力危象多于一周內(nèi)發(fā)生。

我們的結(jié)果顯示胸腺切除術(shù)是重癥肌無力為重癥肌無力危象的另一危險因素，OR值為3.49。胸腺切除術(shù)史的患者在危象組占55.6%，而未發(fā)生危象組僅為28.5%。這一結(jié)果與目前大多數(shù)文獻報道不同，多數(shù)文獻報道均支持早期胸腺切除術(shù)對改善預后有積極的意義［5－6］。有少部分研究與我們的結(jié)果一致，認為胸腺切除的獲益有限［7－8］，另外，不能忽視的是，我們的資料中，胸腺異常患者手術(shù)率達95%，胸腺切除術(shù)后發(fā)生危象的患者，僅有約21%患者術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)肌無力危象，約26%患者術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)肌無力危象，而超過半數(shù)的患者(53%)術(shù)后6個月以上發(fā)生肌無力危象。上述數(shù)據(jù)說明，僅有部分患者肌無力危象的發(fā)生是在圍手術(shù)期內(nèi)發(fā)生，而大多數(shù)的患者肌無力危象室在術(shù)后的康復期發(fā)生。因此，我們認為胸腺切除術(shù)增加危象可能與以下幾種因素有關(guān):一部分患者是由于手術(shù)本身對機體的打擊而在圍手術(shù)期發(fā)生危象;另一部分患者可能由于切除了作為免疫器官的胸腺，機體免疫力下降，感染機會增加，從而增加危象的幾率。另外患有胸腺瘤或胸腺增生也可能本身與肌無力的發(fā)生存在一定相關(guān)性。進一步設(shè)計大樣本、前瞻性的對照研究有助于闡明胸腺手術(shù)與肌無力危象的關(guān)系。

本組資料還顯示，發(fā)病年齡及激素的使用與肌無力危象有關(guān)，但均影響力弱。其中發(fā)病年齡與肌無力呈負相關(guān)，即發(fā)病越早，越容易發(fā)生危象，但OR僅為0.98，提示該因素為危象的較弱危險因素。另外，激素的使用也與危象發(fā)生有關(guān)，進一步多因素分析顯示其OR值為2.12，提示激素的使用可能為增加肌無力危象發(fā)生的危險因素。同文獻報道相一致，我們認為，激素對危象的影響存在兩面性:一方面作為治療藥物，本身可以通過抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，減少肌無力危象的發(fā)生;另一方面，由于其抑制免疫，又使患者易于感染，增加肌無力的發(fā)生［9］。另外有文獻報道，年齡與激素誘發(fā)性危象呈正相關(guān)［10］。從另一個角度支持我們的結(jié)論。

綜上所述，本研究顯示性別、免疫抑制劑的使用以及合并自身免疫性疾病與重癥肌無力危象的發(fā)生無關(guān)。本研究采用了回顧性方法，這主要是因為重癥肌無力發(fā)病率較低，需要較長時間的病例積累。另外，患者采用的其他治療措施對遠期療效所能產(chǎn)生的影響未能考慮在內(nèi)。

［1］Thomas CE，Mayer SA，Gungor Y，et al.Myasthenic crisis:clinical features，mortality，complications，and risk factors for prolonged intubation［J］.Neurology，1997，48(5):1253 －1260.

［2］Phillips LH.The epidemiology of myasthenia gravis［J］.Semin Neurol，2004，24(1):17 －20.

［3］Elechi CA，Shah A，Lisak RP.Infections occurring in hospitalized myasthenia gravis patients［J］.Ann NY Acad Sci，1993，681(1):561－562.

［4］Werneck LC，Scola RH，Germiniani FM，et al.Myasthenic crisis:report of 24 cases［J］.Arq Neuropsiquiatr，2002，60(3):519－26.

［5］Bachmann K，Burkhardt D，Schreiter I，et al.Thymectomy is more effective than conservative treatment for myasthenia gravis regarding outcome and clinical improvement［J］.Surgery，2009，145(4):392－398.

［6］Soleimani A，Moayyeri A，Akhondzadeh S，et al.Frequency of myasthenic crisis in relation to thymectomy in generalized myasthenia gravis:a 17 － year experience［J］.BMC Neurol，2004，4(1):12.

［7］McQuillen MP，Leone MG.A treatment carol:thymectomy revisited［J］.Neurology，1977，27(12):1103 －1106.

［8］Rowland LP.Controversies about the treatment of myasthenia gravis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1980，43(7):644 －659.

［9］Endo S，Hasegawa T，Sato Y，et al.Inhibition of IL －6 overproduction by steroid treatment before transsternal thymectomy for myasthenia gravis:does it help stabilize perioperative condition［J］.Eur J Neurol，2005，12(10):768 －773.

［10］Bae JS，Go SM，Kim BJ.Clinical predictors of steroid－induced exacerbation in myasthenia gravis［J］.J Clin Neurosci，2006，13(10):1006－1010.