趙 之，李 芳

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制2006級，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 免疫學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

白介素8(IL-8/CXCL-8)是一種趨化因子。最初作為一種中性粒細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物，后來人們發(fā)現(xiàn)它有促進(jìn)血管生成的作用。IL-8能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞增殖，常作為自分泌型生長因子。因此，IL-8有助于腫瘤演進(jìn)，是血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成因子和腫瘤細(xì)胞的促有絲分裂因子。大腸癌的發(fā)病與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，而IL-8則作為機(jī)體腫瘤免疫的重要指標(biāo)，對于及時、全面地了解大腸癌患者病情進(jìn)展、療效判斷、預(yù)后估計等具有重要意義。本綜述聚焦于大腸癌細(xì)胞中IL-8因子的高表達(dá)及其生物調(diào)節(jié)作用。

1 IL-8在大腸癌細(xì)胞中表達(dá)

IL-8在非癌細(xì)胞中正常不表達(dá)，但在多種刺激下可誘導(dǎo)表達(dá)，例如，脂多糖(LPS)、(12-)十四酸佛波酯(13-)乙酸鹽(PMA)、白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物、病毒和病毒產(chǎn)物或細(xì)胞應(yīng)力等[1]。然而，IL-8可在多種惡性腫瘤中組成型表達(dá)，包括白血病、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、垂體癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、甲狀腺癌、頭頸部癌、肝癌和膽囊癌等。此外，IL-8的表達(dá)與這些腫瘤血管生成、癌轉(zhuǎn)移、腫瘤演進(jìn)和低存活率有關(guān)。因此IL-8的病理學(xué)表達(dá)可以作為癌癥預(yù)后的參數(shù)。

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測結(jié)果顯示大腸癌患者術(shù)前、術(shù)后血清IL-8水平均高于健康者；術(shù)前大腸癌患者血清IL-8水平高于術(shù)后；血清IL-8水平與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)聯(lián)，與Duke’s分期顯著相關(guān)[2]，可作為大腸癌術(shù)后隨訪及預(yù)后判斷的指標(biāo)之一。雙抗體夾心ELISA法檢測大腸癌患者血清中IL-8含量明顯高于健康者以及大腸息肉患者，手術(shù)后顯著下降，其中根治組下降顯著，姑息組亦有所下降[3]。大腸癌患者血清IL-8變化與分化程度呈正相關(guān)。采用免疫組化法檢測結(jié)腸癌患者結(jié)腸黏膜中IL-8、IL-15的表達(dá)情況，IL-8和IL-15表達(dá)水平與結(jié)腸癌臨床分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級均呈顯著正相關(guān)[4]。實驗證明檢測IL-8、IL-15的表達(dá)可做為判斷結(jié)腸癌惡性程度有價值的指標(biāo)。采用常規(guī)ABC免疫組化法檢測結(jié)、直腸癌組織中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)計數(shù)及IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)表達(dá)，IL-8、MCP-1、MIP-l α表達(dá)陽性率有轉(zhuǎn)移病例均明顯高于未轉(zhuǎn)移病例[5]。TAM計數(shù)和趨化因子與結(jié)直腸癌的進(jìn)展、血管生成、轉(zhuǎn)移發(fā)生有密切關(guān)系，二者檢測均有助于判斷預(yù)后。

2 CXCR1/2在大腸癌細(xì)胞中的表達(dá)

IL-8與其受體CXCR1和CXCR2，七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族成員結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)活性[6]。盡管具有高序列同源性(80%)，但CXCR1和CXCR2結(jié)合專一性也不相同。所有血管源性CXC細(xì)胞因子，擁有保守谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(ELR+)氨基(N)末端基序列，能與CXCR2結(jié)合，包括IL-8、生長相關(guān)癌基因-α和-γ，粒細(xì)胞趨化蛋白2(GCP-2)，上皮細(xì)胞源中性粒細(xì)胞活化劑78(ENA-78)等。只有IL-8和GCP-2與CXCR1受體結(jié)合[6]。

最初發(fā)現(xiàn)IL-8受體只在正常細(xì)胞中表達(dá)，例如中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等，但近期研究證實它存在于多種癌細(xì)胞中。研究稱結(jié)腸癌中存在IL-8受體，CXCR1和CXCR2，mRNA和蛋白表達(dá)[7,8]。采用免疫細(xì)胞化學(xué)染色及RT-PCR法觀察細(xì)胞表面CXCR1及 CXCR2抗原表達(dá)情況。結(jié)腸癌細(xì)胞株SW620和SW480均有CXCR1和CXCR2 mRNA的表達(dá)，但CXCR2蛋白的高表達(dá)僅見于SW620細(xì)胞，CXCR1蛋白表達(dá)不明顯；SW480細(xì)胞表面既無CXCR1也無CXCR2蛋白的表達(dá)。SW620細(xì)胞的遷移能力明顯高于SW480細(xì)胞，CXCR1和CXCR2的激動劑以及因子Ⅶa均可促進(jìn)SW620細(xì)胞的增殖、遷移和IL-8的分泌；CXCR2拮抗劑對細(xì)胞遷移起抑制作用，抗CXCR2抗體對細(xì)胞的增殖和遷移均有干預(yù)作用[7]。蛋白酶激活受體2在大腸癌細(xì)胞表面大量表達(dá)，可增強(qiáng)細(xì)胞的增殖和遷移能力及IL-8分泌，表明IL-8與腫瘤轉(zhuǎn)移能力和惡性程度密切相關(guān)。和許多G蛋白偶聯(lián)受體相似，激動劑刺激后能引起CXCR1和CXCR2快速反應(yīng)[9]。CXCR1和CXCR2在腫瘤進(jìn)行期有不同作用，CXCR1能介導(dǎo)IL-8趨化活性[10]，CXCR2介導(dǎo)血管生成效應(yīng)[11,12]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-8通過與其受體CXCR1或CXCR2結(jié)合參與結(jié)腸癌細(xì)胞的促有絲分裂[13]。

3 IL-8作為大腸癌細(xì)胞生長因子的作用

腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-8以及細(xì)胞膜CXCR1和CXCR2表達(dá)，說明IL-8直接刺激腫瘤生長。結(jié)腸癌細(xì)胞自分泌產(chǎn)生IL-8，促進(jìn)癌細(xì)胞生長[7]。反義寡核苷酸和抗IL-8抗體能抑制細(xì)胞增殖和集落形成，且此過程具有劑量依賴性[13]。這個發(fā)現(xiàn)說明IL-8可以直接刺激大腸癌細(xì)胞生長，這在大腸癌演進(jìn)和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。IL-8刺激腫瘤細(xì)胞增殖的詳細(xì)機(jī)制目前了解甚少。事實上， IL-8直接誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的作用還有待研究。不過已經(jīng)證實許多信號傳導(dǎo)途徑均有IL-8的參與。IL-8在卵巢癌細(xì)胞中通過Erkl/2 MAPK 級聯(lián)反應(yīng)通路產(chǎn)生促有絲分裂作用。IL-8對PC3前列腺癌細(xì)胞的刺激使得p42/p44 Erkl/2 MAPK 和p38促有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)有效磷酸化[14]。IL-8受體激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)使一些CXC細(xì)胞因子產(chǎn)生自分泌產(chǎn)物。例如，IL-8誘導(dǎo)NF-κB激活期間IκB上游激酶(IKK)的激活起主導(dǎo)作用[15]，Rho家族鳥苷三磷酸酶(Rho-GTPase)通路起次要作用。Rho-GTPase在調(diào)節(jié)磷脂酶D(PLD)活性過程中起重要作用，同時也決定了細(xì)胞增殖與存活。除了Erkl/2 MAPK 級聯(lián)反應(yīng)通路和NF-κB通路，酪氨酸激酶Src和黏著斑激酶(FAK)都參與了IL-8誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞非雄激素依賴性生長。IL-8正調(diào)節(jié)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和Ki67(增殖細(xì)胞的標(biāo)記)的表達(dá)。AP-1 和NF-κB，都作為MAPK鏈和NF-κB途徑下游區(qū)的效應(yīng)器，被IL-8依次正調(diào)節(jié)。IL-8可能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、生長因子及趨化因子(包括IL-8)的基因表達(dá)。

以下是IL-8參與的特異性信號途徑。這種趨化因子對惡性腫瘤演進(jìn)有重要意義。許多研究表明，腫瘤細(xì)胞中IL-8過分表達(dá)，常誘導(dǎo)化療干預(yù)和環(huán)境應(yīng)激(如，缺氧等)反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞中IL-8合成或分泌增加對于腫瘤微環(huán)境具有廣泛意義，基于癌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞/腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞存在CXCR1和CXCR2特異性表達(dá)。

3.1 絲氨酸-蘇氨酸激酶的激活

磷脂酰肌醇激酶3是異源三聚體的Gai 亞基和 hg 亞基的主要靶點之一。這種脂類/蛋白激酶是IL-8趨化中性粒細(xì)胞主要效應(yīng)器，作用使其底物絲氨酸-蘇氨酸激酶PKB/Akt磷酸化增加[14]。在多種癌癥中檢測出Akt的表達(dá)和活化增加，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、血管發(fā)生和細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用，這種激酶作為重要癌癥治療靶點。IL-8使許多癌細(xì)胞株Akt活化。

IL-8能調(diào)節(jié) MAPK 級聯(lián)放大反應(yīng)，生成大量絲氨酸-蘇氨酸激酶，相似的細(xì)胞表面受體與鷹架蛋白相互作用。上述這些酶的特異性底物引起不同級聯(lián)放大系統(tǒng)激活，其中最具特征性的是Raf-1/MAP/ERK 酶 1/Erk 級聯(lián)。IL-8信號誘導(dǎo)經(jīng)典MAPK信號級聯(lián)活化，中性粒細(xì)胞[16]和癌細(xì)胞[17]中都檢測出Erk1/2下游磷酸化。在中性粒細(xì)胞中檢測到磷脂酰肌醇激酶3是IL-8受體和MAPK信號偶聯(lián)的關(guān)鍵媒介物[18]。MAPK的激活與細(xì)胞增殖和存活相對應(yīng)，在中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和癌細(xì)胞株中都發(fā)現(xiàn)了IL-8增強(qiáng)效應(yīng)[10]。Erk-MAPK信號激活描繪了IL-8和E2F激活蛋白轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的假定途徑，主要調(diào)節(jié)某些細(xì)胞增殖有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。此外，IL-8信號激活p38 MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)[15]，MAPK對IL-8的重要功能是誘導(dǎo)余下反應(yīng)。

激活磷脂酰肌醇激酶3，趨化因子受體與鈣蛋白偶聯(lián)結(jié)合IL-8信號激活磷脂酶C。磷脂酶C信號促使膜結(jié)合脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為甘油二酯和肌醇三磷酸，使鈣動員，活化典型和非典型亞型蛋白激酶C(PKC)。中性粒細(xì)胞通過IL-8誘導(dǎo)多樣PKC亞型磷酸化，其中包括，PKCα，PKChI和PKChII，分別支持分泌功能、呼吸爆發(fā)活動以及Mac-1介導(dǎo)的細(xì)胞粘附功能[19]。被IL-8刺激后癌細(xì)胞產(chǎn)生特異依賴PKC信號傳導(dǎo)途徑的磷脂酶C活化。

3.2 蛋白酪氨酸激酶的活化

蛋白酪氨酸激酶是癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞IL-8信號的深部下游靶點，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞[16]和血管內(nèi)皮細(xì)胞[20]IL-8促進(jìn)表皮生長因子受體活化, 并促使MAPK下游活化。進(jìn)一步研究表明，IL-8誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管表皮生長因子受體(VEGFR-2)磷酸化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞屏障的通透性[21]。非受體酪氨酸激酶也是IL-8信號級聯(lián)放大反應(yīng)的關(guān)鍵媒介。建立CXCR1和CXCR2表達(dá)細(xì)胞株，HEK293 和 RBL，證實Src激酶家族成員和p125局部粘附激酶(FAK)作為IL-8上游底物[22]。綜合IL-8表達(dá)、信號和惡性前列腺癌活組織細(xì)胞增加的FAK自主磷酸化作用，利用免疫印跡試驗可證明IL-8特異的誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞系FAK-Src-糖皮質(zhì)激素信號途徑[23]。FAK和 Src信號激酶的激活與增加的細(xì)胞增殖、存活和化療藥抗性有關(guān)，并且調(diào)節(jié)細(xì)胞擴(kuò)散、活率及侵犯其他組織器官的能力。

3.3 Rho-GTPases(Rho-鳥苷三磷酸酶)的活化

Rho-家族單體鳥苷三磷酸酶和非受體酪氨酸激酶一同活化，是肌動蛋白細(xì)胞骨架的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。CXCR1和CXCR2受體分別活化內(nèi)皮細(xì)胞鳥苷三磷酸酶Rho-家族的兩個成員，一方面CXCR1快速誘導(dǎo)Rho-GTPases獲得活性，另一方面，CXCR2延緩Rac-GTPase活化[19]。IL-8激活大量轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)上游信號級聯(lián)反應(yīng)。成纖維細(xì)胞NIH3T3研究中發(fā)現(xiàn)IL-8活化CXCR2受體使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄蛋白家族活化劑Janus-活化激酶2磷酸化[24]。

4 IL-8、IL-8受體及其它受體之間相互干擾

橋連癌細(xì)胞對IL-8的應(yīng)答可激活其受體并觸發(fā)信號途徑。David等[25]證實GPCR激動劑可誘導(dǎo)表皮生長因子受體(EGFR)轉(zhuǎn)活。在GPCRs激活EGFR轉(zhuǎn)活過程中傳導(dǎo)途徑起重要作用。已有大量研究報道EGFR參與了IL-8激活CXCR1和CXCR2的過程。IL-8受體介導(dǎo)激活EGFR機(jī)制是EGFR配體蛋白水解釋放。一種解聚素和金屬蛋白酶(ADAM)因子作用于表皮脫落。表皮脫落可限制膜固定點上的肝磷脂結(jié)合表皮生長因子(HB-EGF)過程。癌細(xì)胞分泌IL-8誘導(dǎo)EGFR配體脫落，激活A(yù)DAM-10。Itoh[22]等在結(jié)腸癌細(xì)胞株Caco2中發(fā)現(xiàn)IL-8誘導(dǎo)ADAM依賴性細(xì)胞增殖，IL-8誘導(dǎo)細(xì)胞增殖時需要ADAM-HB-EGF-EGFR轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。前-HB-EGF被 ADAMS溶蛋白性裂解時發(fā)出兩種促有絲分裂信號[23]。釋放的HB-EGF與EGFR結(jié)合，通過Ras-MAPK途徑正調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。癌細(xì)胞活化EGFR正調(diào)節(jié)IL-8產(chǎn)物，誘導(dǎo)IL-8的表達(dá)。所以聯(lián)合阻滯IL-8受體和EGFR比單純抑制癌細(xì)胞生長更有效。結(jié)果表明大腸癌細(xì)胞EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑觸發(fā)器可有助于IL-8的促有絲分裂功能。

5 小 結(jié)

許多癌細(xì)胞表達(dá)有生物活性的IL-8和有功能的IL-8受體。IL-8在多種惡性腫瘤中可作為一種自分泌生長因子，如大腸癌。大腸癌演進(jìn)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)與免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)，IL-8通過它的多重功能調(diào)節(jié)腫瘤生長和代謝。作為一種血管生成因子，IL-8調(diào)節(jié)大腸腫瘤血供以支持腫瘤生長，促進(jìn)微血管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增殖。作為一種促有絲分裂因子，IL-8直接對大腸腫瘤細(xì)胞發(fā)送生長信號。轉(zhuǎn)移瘤離開原發(fā)腫瘤微環(huán)境依然可以存活和生長。作為一種轉(zhuǎn)移因子，IL-8通過誘導(dǎo)大腸腫瘤細(xì)胞遷移促使腫瘤侵潤?quán)徑M織及轉(zhuǎn)移到其他部位。作為一種化學(xué)誘導(dǎo)因子，腫瘤細(xì)胞募集中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-8到達(dá)腫瘤區(qū)域，侵潤性巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量生長因子和血管生成因子加速腫瘤物增長?？偟膩碚f，IL-8在大腸癌演進(jìn)中的作用是其多種生物學(xué)活性的聯(lián)合作用。其研究對于及時、全面地了解大腸癌患者病情進(jìn)展、療效判斷、預(yù)后估計等具有重要意義。

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