於建鵬，李旭初，陳世文

(湖北省黃石市第一醫(yī)院麻醉科，435000)

作為一種新型靜脈麻醉藥，丙泊酚已被廣泛應(yīng)用于臨床手術(shù)麻醉。其特點(diǎn)是起效快，輸注后無(wú)蓄積，蘇醒迅速而完全，不良反應(yīng)少。近年來(lái)有研究顯示，丙泊酚具有一定的腦保護(hù)作用。筆者選擇丙泊酚靜脈麻醉行顱腦損傷手術(shù)，評(píng)價(jià)丙泊酚保護(hù)患者腦細(xì)胞、減輕腦損傷的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院近2 a收治的80例急性重型顱腦損傷患者。標(biāo)準(zhǔn):格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow coma scale score，GCS)評(píng)分＜9分，均為創(chuàng)傷后12 h內(nèi)收治。所有患者術(shù)前CT檢查均提示一側(cè)腦挫裂傷并發(fā)腦內(nèi)血腫。排除其他嚴(yán)重復(fù)合傷及有其他既往嚴(yán)重慢性病史的患者。將篩選的患者隨機(jī)分為丙泊酚組和對(duì)照組各40例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

1.2 治療方法 兩組患者均行開(kāi)顱去骨瓣減壓加血腫清除術(shù)?；颊咝g(shù)前均常規(guī)肌內(nèi)注射阿托品0.5 mg。入手術(shù)室麻醉，丙泊酚組靜脈給予丙泊酚(清遠(yuǎn)嘉博制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051842)2 mg·kg-1誘導(dǎo)，然后以 4 mg·kg-1·h-1維持;對(duì)照組靜脈給予依托咪酯0.3 mg·kg-1誘導(dǎo)，然后以1%異氟烷吸入維持。誘導(dǎo)均靜脈加用咪達(dá)唑侖注射液2 mg、芬太尼 2 μg·kg-1和阿曲庫(kù)銨 0.6 mg·kg-1。術(shù)中兩組如麻醉轉(zhuǎn)淺均即時(shí)靜脈加用芬太尼1 μg·kg-1以維持麻醉深度。所有患者術(shù)中均行氣管插管，維持呼吸人工通氣。

1.3 觀察指標(biāo)與觀察方法 所有患者均常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、心率、血壓、血氧飽和度，均行中心靜脈穿刺置管(右頸內(nèi)靜脈)。前額錐顱于側(cè)腦室前腳或行camino腦實(shí)質(zhì)內(nèi)置管，經(jīng)壓力換能器與多數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)連接，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)。腦氧分壓(brain partial pressure of oxygen，PbrO2)探頭直接插入無(wú)損傷的額葉腦組織內(nèi)監(jiān)測(cè)，所測(cè)數(shù)值由監(jiān)護(hù)儀自動(dòng)記錄。分別記錄麻醉誘導(dǎo)前(t1)、氣管插管后(t2)、硬腦膜切開(kāi)(t3)、輸注后2 h(t4)和手術(shù)結(jié)束時(shí)(t5)各時(shí)點(diǎn)的ICP和PbrO2參數(shù)。抽靜脈血檢測(cè)記錄t1和t5時(shí)點(diǎn)血白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)(放射免疫法)及S100β蛋白含量(酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn))。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組手術(shù)時(shí)間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 兩組各時(shí)點(diǎn)ICP和PbrO2值 見(jiàn)表2。

2.3 兩組 t1和 t5時(shí)點(diǎn) IL-1、IL-6、TNF-α 水平及 S100β蛋白含量比較 見(jiàn)表3。

表1 兩組患者一般資料±s

表1 兩組患者一般資料±s

組別 例數(shù) 性別男 女年齡/歲體質(zhì)量/kg手術(shù)時(shí)間/h丙泊酚組40 18 22 42.07±13.10 61.50±16.40 3.57±1.23對(duì)照組40 24 16 40.87±11.80 63.20±18.60 3.41±1.17

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)ICP與PbrO2值比較±s

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)ICP與PbrO2值比較±s

與本組t1時(shí)點(diǎn)比較，*1P＜0.05;與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，*2P＜0.05

組別與時(shí)間 例數(shù) ICP PbrO2丙泊酚組40 t1 27.46±4.38 9.05±4.80 t2 23.68±3.86 10.97±5.13*1 t3 17.26±3.76*1 12.88±4.84*1 t4 16.75±3.22*1*2 15.20±5.21*1*2 t5 18.32±3.02*1*2 16.73±6.07*1*2對(duì)照組 40 t1 26.90±5.07 9.14±5.05 t2 24.11±4.05 10.65±5.29*1 t3 17.72±3.84*1 12.52±5.12*1 t4 19.68±3.30*1 12.74±4.96*1 t5 22.77±3.12*1 12.78±5.16*1

3 討論

重型顱腦損傷患者圍手術(shù)期易并發(fā)嚴(yán)重顱腦高壓，降低腦血流量，加重腦低氧，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，甚至發(fā)生急性腦腫脹而致死亡［1］。腦水腫是顱腦損傷后常見(jiàn)的病理反應(yīng)，是顱腦高壓的主要原因。顱腦損傷后腦水腫主要為細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫，其形成機(jī)制很復(fù)雜［2］，主要與以下因素有關(guān):血腦屏障受損，微血管通透性增加，腦血液循環(huán)障礙，氧自由基的神經(jīng)損傷和鈣離子(Ca2+)超載，一些神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子的毒性作用以及能量代謝障礙等。降低顱內(nèi)壓改善腦血液循環(huán)障礙最快速有效的方法是手術(shù)治療，繼而輔助如物理治療、藥物治療等。在手術(shù)監(jiān)測(cè)中硬腦膜切開(kāi)t3時(shí)點(diǎn)所有患者ICP均顯著降低，PbrO2隨之升高。丙泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)為2，6-二異丙基苯酚，是一種含有酚環(huán)結(jié)構(gòu)的脂溶性化合物，與已知的抗氧化劑2，6-二叔丁基對(duì)甲酚和內(nèi)源性抗氧化劑維生素E在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有類似之處。在自由基反應(yīng)體系中，酚結(jié)構(gòu)可以提供一個(gè)氫原子，自身轉(zhuǎn)變成為苯氧基團(tuán)，其中芳香環(huán)的共軛效應(yīng)使得苯氧基團(tuán)活性降低，不能激發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化(lipid peroxidation，LP)發(fā)生，而過(guò)多的自由基對(duì)機(jī)體的損傷主要是由LP造成的。丙泊酚可以直接與氧自由基反應(yīng)，生成穩(wěn)定的2，6-二異丙基苯氧基團(tuán)，即以低活性的自由基取代了高活性的自由基，減輕了后者引發(fā)的LP級(jí)聯(lián)反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)中，賈東林等［3］在大鼠腦皮質(zhì)線粒體自由基損傷模型中，發(fā)現(xiàn)LP可降低線粒體膜流動(dòng)性、增加線粒體腫脹和丙二酫含量，而預(yù)先給予丙泊酚30 μmol·L-1體外溫育則可減輕上述損傷。WU等［4］運(yùn)用過(guò)氧化氫(H2O2)致?lián)p傷的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞PC12為氧化應(yīng)激的體外模型研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先分別給予1，3和10 mol·L-1的丙泊酚均可明顯減輕因H2O2所致的細(xì)胞死亡，且該作用呈濃度依賴性。

丙泊酚發(fā)揮腦保護(hù)作用的另一機(jī)制可能是抑制細(xì)胞內(nèi)的鈣超載。目前認(rèn)為鈣介導(dǎo)的毒性作用是腦細(xì)胞死亡的重要因素。各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載是啟動(dòng)一系列病理生理機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和凋亡的最后共同通路。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度往往和腦損傷時(shí)細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)。CHANG等［5］研究丙泊酚降血壓機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可抑制細(xì)胞外經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入的鈣，該反應(yīng)類似已知的鈣通道阻滯藥維拉帕米，并表明丙泊酚可在一定程度上增加L-型電壓依賴性鈣通道的電流失活率，從而減少鈣內(nèi)流。有研究認(rèn)為，丙泊酚還可通過(guò)抑制磷脂酶C的活性進(jìn)而抑制三磷酸肌醇的合成，使細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣的釋放減少，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載［6］。此外，氧自由基大量產(chǎn)生可導(dǎo)致LP、細(xì)胞膜通透性增加，鈣內(nèi)流增多，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，達(dá)到一定水平后又可通過(guò)多種途徑產(chǎn)生更多的氧自由基，形成惡性循環(huán)。丙泊酚的抗氧化作用可以終止這一惡性循環(huán)，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載。

表3 兩組t1和t5時(shí)點(diǎn)IL-1、IL-6、TNF-α 水平及S100β 蛋白含量比較±s

表3 兩組t1和t5時(shí)點(diǎn)IL-1、IL-6、TNF-α 水平及S100β 蛋白含量比較±s

與本組t1比較，*1P＜0.05;與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，*2P＜0.05

組別與時(shí)間 例數(shù)IL-1 IL-6(mg·mL-1)TNF-α/(ng·mL-1)S100β蛋白/(μg·mL-1)丙泊酚組40 t1 0.51±0.07 0.17±0.12 1.04±0.11 0.30±0.07 t5 0.80±0.11*1*2 0.24±0.11*1*2 1.18±0.15*1*2 0.39±0.06*1*2對(duì)照組 40 t1 0.50±0.05 0.18±0.15 1.06±0.17 0.31±0.08 t5 1.09±0.13*1 0.35±0.13*1 1.38±0.19*1 0.49±0.09*1

IL-1、IL-6及TNF-α是一組主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的多肽調(diào)節(jié)因子，作為機(jī)體免疫防御、損傷過(guò)程中的重要遞質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)。機(jī)體組織受到創(chuàng)傷及手術(shù)時(shí)包括伴隨的感染、血細(xì)胞破壞等可以導(dǎo)致補(bǔ)體激活，刺激單核/巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致循環(huán)血中IL-1、IL-6及TNF-α水平的升高，它們也是主要的急性期炎性反應(yīng)遞質(zhì)。循環(huán)血中IL-1、IL-6水平的升高直接反映了手術(shù)創(chuàng)傷刺激及損傷程度，被認(rèn)為是促炎性反應(yīng)因子［7］，手術(shù)的大小和損傷程度與細(xì)胞因子的變化呈正相關(guān)［8］。細(xì)胞因子具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能，它們?cè)跈C(jī)體對(duì)疾病的防御及損傷修復(fù)過(guò)程中起著重要作用，但產(chǎn)生過(guò)多又可加重組織損傷。比如TNF-α可誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附因子表達(dá)，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞在微血管內(nèi)的黏附和表達(dá)，并參與促進(jìn)血腦屏障的改變過(guò)程。有研究證實(shí)，丙泊酚能抑制敗血癥患者血中的致炎性細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6等的產(chǎn)生，且在低濃度時(shí)便有較強(qiáng)的抑制作用［9］。在大鼠局灶性腦缺血模型中，于缺血前10 min腹腔內(nèi)注射丙泊酚100 mg·kg-1，結(jié)果顯示IL-1和TNF-α的表達(dá)峰值較對(duì)照組明顯降低，說(shuō)明丙泊酚可能通過(guò)抑制大鼠局灶性腦缺血后再灌注時(shí)某些致炎性細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)［10］。在本研究中，應(yīng)用丙泊酚靜脈麻醉行急性重型顱腦損傷手術(shù)觀察到相對(duì)于對(duì)照組t5時(shí)點(diǎn) IL-1、IL-6、TNF-α 水平顯著降低(P＜0.05)，亦得到了相似結(jié)論。本研究選擇S100β蛋白作為早期腦組織保護(hù)效果的觀察指標(biāo)。結(jié)果顯示，兩組血液S100β蛋白含量術(shù)畢與術(shù)前基礎(chǔ)值差值比較均有升高，丙泊酚組S100β蛋白含量術(shù)畢上升值較對(duì)照組值低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。S100β蛋白是目前國(guó)際公認(rèn)的檢測(cè)早期腦組織缺血、低氧性損傷和預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)微血管床凝聚、微循環(huán)障礙或內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加時(shí)，S100β蛋白可大量釋放入血，其濃度變化即反映神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度［11］。表明丙泊酚麻醉對(duì)于急性重型顱腦創(chuàng)傷患者手術(shù)治療的預(yù)后效果良好。

腦損傷并非是單一的病理生理過(guò)程，而是由眾多復(fù)雜的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)構(gòu)成。而丙泊酚的腦保護(hù)作用也極其復(fù)雜，是多途徑、多位點(diǎn)交互作用的結(jié)果。結(jié)合本研究結(jié)論，急性重型顱腦創(chuàng)傷手術(shù)應(yīng)用丙泊酚靜脈麻醉對(duì)患者的腦保護(hù)是有益的。

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