張 雷 鄔義杰 李佳琪 張勝芝

浙江大學流體傳動與控制國家重點實驗室,杭州,310027

0 引言

無針注射給藥是一種無穿刺針頭的新型給藥技術[1],它將彈簧或高壓氣體的勢能轉化為藥物的動能,使藥物穿透皮膚直至皮內、皮下或黏膜等部位而發(fā)揮藥效。它適用于大部分市場份額巨大的藥品,如胰島素、乙型肝炎疫苗、流感疫苗、艾滋病疫苗、利多卡因等[2-3]。無針注射具有無針、無痛、無交叉感染、便攜、微量、高效、安全、低成本等特點,特別適合有恐針感病人、患日常病的兒童及需長期自我給藥治療的病人(慢性肝炎、糖尿病、腫瘤患者等)。此外,它還能用于重大突發(fā)事件(戰(zhàn)爭、自然災害、烈性傳染病等)的衛(wèi)生保障、大規(guī)模的常規(guī)預防接種和野外作業(yè)條件下的疾病防治[4]。綜上所述,無針注射給藥技術的發(fā)展前景非常廣闊,具有極高的研究、實用價值。

1 無針注射的種類及特點分析

1.1 無針注射器的種類

無針注射器按原理大致可分為四類[5]：超聲波給藥、離子電滲析給藥、電脈沖給藥和噴射注射給藥。而按注射藥物存在形式不同又可分為三類：無針液體注射、無針粉末注射和無針膠體滲析注射。

1.2 機械式無針注射優(yōu)缺點

本文主要研究的是彈簧式無針液體注射器,其結構如圖1所示。它利用壓縮后的彈簧釋放彈性勢能推動活塞,將藥液從極小的孔中快速噴射出去,穿透人體皮膚到達體內。其特點如下[5]：①安瓿瓶的射流孔直徑僅70～200μm,噴射的液流極細,在高速噴射(150～200m/s)和小劑量注射下,創(chuàng)傷小、無出血,基本感覺不到疼痛;②噴射藥液的安瓿瓶是一次性使用的器材,注射時,它只接觸外表皮的角質層,降低了交叉感染的風險;③注射器體積較小,攜帶方便,且藥液存儲穩(wěn)定,適合野外使用;④注射器的操作過程簡單,不需要專業(yè)培訓,且給藥速度和藥效作用速度快,適合家庭常用藥物和急救藥物的注射。

圖1 無針液體注射器結構圖

但該無針注射器尚存在以下幾個問題[6-7]：①注射到某些神經末梢集中的部位,不可避免地會引起輕微的疼痛感,而對于某些不當操作,無法完全消除交叉感染的風險;②單次注射的劑量較小(0.3～0.5mL),當需要用大劑量藥液進行注射治療時,需要進行多次重復的操作,增加了繁雜性;③針對不同的注射對象和注射劑量,注射深度不可控,限制了其更大范圍的推廣使用。

國內外無針注射的模擬實驗表明[8-9]：藥液高速射流穿透皮膚后會形成極小的孔洞。推射的能量決定藥液噴射的平均速度值,從而決定小孔的深度。此小孔的深度影響藥物的注射效果和病人的疼痛程度。為此,本研究針對造成無針藥液注射的三個缺陷進行研究改進,即在增大注射劑量的同時,進一步減少注射時的疼痛感并降低交叉感染的風險。

2 無針注射分析

2.1 注射原理

本文研究的無針液體注射器采用彈簧作為存儲和釋放驅動能量的元件,如圖1所示。根據彈性勢能公式可得注射器彈簧的存儲勢能E0和液體噴射動能P0的表達式如下：

式中,k為彈簧的彈性系數;x為彈簧的壓縮量;M為噴射液體的總質量;v0為液體噴射的平均速度;n0、m0分別為彈簧壓縮量的起始點和結束點。

根據能量守恒可得

式中,η為常數。

根據式(1)、式(3)可得總動能P是一定值。由式(1)、式(2)、式(3)通過MATLAB仿真得,彈簧勢能釋放時的射流瓶內壓力和射流速度變化過程,如圖2所示。

根據式(2)可知：當單次注射劑量小時,噴射出來的液體平均速率較大;反之,當注射劑量較多時,噴射液體的平均速度較小[10]。因此,當每次存儲和釋放相同的勢能時,實驗測得隨注射劑量增大注射深度逐漸下降,直至無法注射,如圖3所示。

2.2 微量疼痛的原因

圖2 無針注射噴射壓力和噴射速度變化圖

圖3 相同勢能時注射劑量與深度的關系

造成無針注射使用者在注射時產生微量疼痛感的原因很多,主要原因[11]如下：①當藥液射流觸碰到神經細胞時,會產生瞬間疼痛感,但因液體射流極細,射入體內速度接近于零,對神經細胞沒有傷害;②若推射力設計過大,會使藥液注射過深,造成較大的不適感,尤其是皮膚嬌嫩的兒童和脂肪較少的老年人;③無針注射過程很快,而藥液溫度低于人體溫度,會使病人產生冰冷的不適感;④如患者多次使用同一安瓿瓶,會使射流孔增大,射流液變粗,皮膚的穿透孔變大,造成較強的不適感。

2.3 注射深度分析

采用無針注射器注射時,藥液的深度與藥液的射流速度與注射對象的阻力相關[8-10],如圖4所示。當推射力設計不足或注射部位阻力較大時,會使注射深度太淺,藥液沒有達到預期的治療部位或造成部分藥液沒有注射入人體內部,影響治療效果。反之,則如上文所述,會增加病人的不適感。為此,合理地設計推射力,并針對不同的對象,使注射深度可調是非常必要的。

圖4 相同劑量時噴射速度與注射深度關系

3 可調式無針注射仿真實驗

綜上分析,設計可調無針注射器必須考慮以下三點,一是單次注射的合適的劑量,二是彈簧的推射力的合理設計,三是設計可根據使用情況對劑量和推射力進行調節(jié)的機構。

根據文獻[11]可知,目前機械式無針注射器主要參數包括：單次注射劑量(0.1～0.5mL)、安瓿瓶射流孔直徑(75～200μm)、藥液噴射的平均速率(100～200m/s)及流動雷諾數(5000～58 000,并且藥液做層流流動)。進一步分析可知：根據注射劑量的不同和皮膚彈性的差異,注射的深度范圍在2.5～9mm,且藥物吸收空間部位呈球錐形。

該無針注射器由帶推射活塞和射流微孔的安瓿瓶及彈簧預壓可調式機構組成。

3.1 安瓿瓶的參數設計

無針注射安瓿瓶的主要參數包括：瓶體直徑D 1、推射行程 L1,推射活塞尺寸(l2、d 1)和射流孔尺寸。安瓿瓶的材料選用醫(yī)用高分子類材料。

3.1.1 安瓿瓶體尺寸設計

安瓿瓶的活塞推射行程L1不宜過大,否則會造成注射時間過長;反之,注射行程過小,則會增大瓶內孔直徑D1,造成推射活塞直徑加大,動密封的效果變差。具體設計參數見表1。

表1 安瓿瓶的設計參數

3.1.2 推射活塞尺寸設計

安瓿瓶中推射活塞采用醫(yī)用橡膠密封材料,其結構類似活塞動密封。注射材料為常用的藥液,如疫苗、胰島素等,動力黏度非常低?；钊谕粕鋾r產生高速高壓的射流,同時也要保證其密封性,防止因藥物的泄漏而導致注射失敗。此外,推射活塞需阻止外界空氣、微生物等進入瓶內以免影響注射效果和注射安全性。安瓿瓶為一次性使用器件,為此,在優(yōu)化推射活塞尺寸時,除密封性外,無需擔心其壽命,而應著重考慮泄漏量。

活塞動密封內外行程的泄漏量公式如下[11]：

式中 ,V2為內行程泄漏量 ;V1為外行程泄漏量;h′o、h′i分別為起始點和當前點的膜厚;μ為水的動力黏度,μ=0.357 N?s/m2;vo、vi為內外行程速度;h為活塞與管壁的液體膜厚;d p/d x為壓力梯度。

根據動密封的液體泄漏量小于5%的要求,通過式(4)、式(5)計算不同型號的安瓿瓶合適的活塞直徑和推射行程,結果如表1所示。

3.1.3 射流孔尺寸設計

射流孔是整個安瓿瓶設計中最關鍵的部位。從有效射流[12]作業(yè)角度看,對較理想射流孔的要求如下：①噴射的流束應將壓力能有效地轉化為對射流表面的噴射力;②射流具有較小的壓頭損失,噴出流束受卷吸作用小,并保持射流的穩(wěn)定,以利于對射流表面的作用;③射流孔不易發(fā)生堵塞。

如圖5所示,射流孔的主要幾何參數有：收縮角α,入口和出口過渡形狀及倒角的曲率半徑R1、R2,出口直徑D,射流孔長度與直徑比L/D,射流孔長度L及內表面粗糙度等[13]。根據前蘇聯(lián)學者Nikonov通過大量實驗得出的此類射流孔的設計原則[14],較理想的參數是 α=13°,L/D=2～4,D=70～ 150μm 。

圖5 射流孔結構尺寸

設計多種型號的安瓿瓶,其中注射劑量規(guī)格為1mL、0.5mL、0.3mL三種類型的安瓿瓶如圖6所示。1mL的安瓿瓶采用多噴孔結構。當單次大劑量注射時,注射入體內的藥物就有足夠的吸收空間,減少了重復注射次數和患者的不適感。

圖6 安瓿瓶結構設計圖

3.2 彈簧預壓可調機構的改進

由無針注射原理和功能需求分析可知,改進設計無針注射器時應對產生驅動力的彈簧進行可調性分析與設計。

根據流體動力學[15-16]和胡克定律基本公式

可得

式中,ρ為藥液的密度;A0為安瓿瓶內孔面積;ΔL為彈簧蓄力壓縮量。

綜合式(2)、式(6)可得

通過式(7)分析彈簧壓縮位移與力的關系,如圖7所示。由于彈簧存儲和釋放勢能的變形量ΔL是固定的,即圖中 n1點至m1點的長度,儲存的彈性勢能E1是一定值。

圖7 彈簧儲能變化圖

從圖7可見,改變初始蓄能壓力,就能改變釋放勢能的大小。當注射劑量較小或要求注射到皮下較淺部位時,只需減小存儲的勢能,即彈簧釋放勢能的位移變成m2至n2的長度,則釋放的彈性勢能減小為E2。反之,增大蓄能壓力,可以存儲和釋放較大的勢能,使大劑量藥液注射到皮下較深的部位。因此,驅動機構設計成預壓力可調的結構,可實現不同情況下注射深度和劑量可調。其結構如圖8所示。

圖8 無針注射器預壓力調節(jié)機構

3.3 安瓿瓶與驅動器參數耦合仿真

整個無針注射器是一個彈性勢能轉化為藥液噴射動能的能量轉換系統(tǒng),可通過Fluent軟件仿真驗證噴射的效果并測試實際注射深度與彈簧壓縮勢能的關系。

3.3.1 小劑量注射仿真分析

當采用小劑量藥液注射時,可減小彈簧的預壓力。采用Fluent軟件模擬該種情況下小劑量藥液注射到皮膚的位置和速度,其效果如圖9所示?？梢姰旑A壓力調節(jié)至300N時,液體射流到皮膚的平均速率僅135m/s,注射的深度也較小,達到了通過調節(jié)預壓力實現小劑量藥液淺層注射的目的。

圖9 小劑量低深度注射到皮膚的位置和速度效果圖

3.3.2 大劑量注射仿真分析

由上文可知,針對不同的注射劑量需求,可設計多種型號的安瓿瓶,并對大劑量的安瓿瓶采用多噴射口噴射。由于制造過程中存在制造誤差,故每個噴射口的尺寸大小有所偏差,導致每個噴射口噴射藥液的平均速率不一致。然而,從Fluent仿真結果圖(圖10)可知,射流孔尺寸的偏差(直徑分別為70μm和150μm)對噴射速度的影響并不大,但會對噴射結果造成影響(直徑稍大的射流孔注射藥液量較多)。

圖10 不同直徑的噴射口噴射速度仿真圖

此外,根據不同型號的安瓿瓶仿真分析可得,當L1為40～50mm、D 1為5mm 時,結果最為理想。由于瓶內液體產生的最高壓力約為15MPa,安瓿瓶的壁厚應在3.5mm以上。

3.4 注射深度實驗

本文對以上研制的可調式無針注射器進行注射實驗。實驗對象采用與人體皮下組織密度結構類似的豬肉。注射藥水采用低擴散性指示劑。沿注射方向切開被注射的組織,可看到注射的深度。圖11所示分別為0.3mL藥液和0.5mL藥液在不同的注射推力作用下注射深度比較圖。注射深度達到17～19mm。

圖11 不同劑量的藥液注射到同等深度

圖12所示為0.2mL藥液和0.5mL藥液注射到不同深度處藥液分布圖。其中,小劑量藥液注射到皮下淺層部位(7～9mm),大劑量藥液注射到皮下深層位置(17～19mm)。

圖12 小劑量淺層注射和大劑量深層注射

3.5 注射分布實驗

大劑量藥液注射后在皮膚內的分布如圖13所示。由圖 13可見,采用多噴射口安瓿瓶并增大推射力的大劑量注射也能達到一定的深度。

圖13 雙噴射口安瓿瓶注射藥液圖

3.6 變深度注射實驗

當采用相同劑量的藥液(0.5mL)注射時,調節(jié)預儲能的大小,測定藥液在皮下所能達到的深度,彈簧釋放的勢能與注射深度之間的關系如圖14所示。

圖14 同劑量(0.5mL)注射時彈簧釋放的勢能與注射深度的關系

根據標定注射器預儲能量與注射深度、劑量之間的關系,也可要求不同劑量藥液注射到皮下相同的深度。當藥液注射到皮下約15mm深度時,注射劑量與預儲能之間的關系如圖15所示。

圖15 15mm注射深度時注射劑量與彈簧勢能關系

4 結語

本文針對機械式無針注射器存在劑量、深度不可調的缺陷,改進設計了其柔性可調的結構。通過Fluent軟件對其關鍵部件進行仿真,初步達到了注射深度和劑量可調的目的。模擬注射實驗證明,無針注射器通過調節(jié)預儲能大小可實現不同劑量、不同深度的注射,擴大了無針注射的適用范圍。但本實驗還有待于進一步深入研究,如將注射深度的測試精確化;實驗的各項指標達到醫(yī)用器械臨床檢驗的要求;選擇更合適注射實驗對象,使其在吸收性能上與實際人體皮下組織相一致等。

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