鄧清華 盛李明 盧珂 劉鵬

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江 杭州 310029

非小細胞肺癌患者術后單純區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的治療及預后影響因素分析

鄧清華 盛李明 盧珂 劉鵬

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江 杭州 310029

背景與目的：術后局部淋巴結(jié)復發(fā)是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治療失敗的主要原因之一。本研究旨在探討NSCLC患者術后單純區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的治療選擇和預后影響因素。方法：收集2000年—2009年143例NSCLC術后單純區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的患者，回顧性分析臨床、病理因素以及不同治療方式對復發(fā)后生存的影響。結(jié)果：126例患者發(fā)生同側(cè)胸腔區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)，17例發(fā)生對側(cè)胸腔區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)；復發(fā)后51例患者接受了放化療聯(lián)合治療，27例單純放療，59例單純化療；單因素、多因素分析顯示復發(fā)時患者PS評分、復發(fā)部位、復發(fā)病灶數(shù)目以及手術至復發(fā)的間隔時間均為獨立預后因素；在64例術后1年以上復發(fā)患者中，放化療聯(lián)合治療中位生存期為62個月，而單純放療或單純化療的中位生存期僅為24個月，放化療聯(lián)合治療與單純放療和單純化療患者生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論：復發(fā)時患者PS評分高、同側(cè)胸腔外淋巴結(jié)復發(fā)、多個復發(fā)病灶以及術后1年以內(nèi)復發(fā)患者預后不佳，對于手術后1年以上復發(fā)患者采用放化療聯(lián)合治療能獲得更長的生存期。

非小細胞肺癌； 復發(fā)； 區(qū)域淋巴結(jié)； 預后因素

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率均位列首位的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%～85%［1］。到目前為此，外科手術仍然是NSCLC唯一可潛在治愈的治療手段，盡管近年來外科手術技術取得了很大的進步，但術后局部及區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)依然是治療失敗的主要原因之一，約30%的NSCLC患者在手術后5年內(nèi)出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)。肺癌的區(qū)域淋巴結(jié)包括胸內(nèi)(同側(cè)或?qū)?cè)肺內(nèi)、肺門、縱隔)及雙側(cè)斜角肌和雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，目前臨床上關于NSCLC術后單純區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的最佳的治療方式及預后影響因素的研究不多［2］，為了更進一步明確這類患者最佳治療方式和科學評估該類患者的預后影響因素，本研究對143例手術后單純區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的NSCLC患者進行了回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2000年—2009年本院手術后單純區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的NSCLC患者143例，所有患者均符合以下入組要求：⑴首次治療為肺癌根治術加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，未進行術前放療或者化療，術后病理檢查切緣陰性；⑵術后定期隨訪，有完整的術后隨訪資料；⑶治療失敗原因主要為區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)，頭顱MRI、骨骼ECT及腹、盆部B超或CT排除其他臟器遠處轉(zhuǎn)移。

1.2 區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的診斷標準

診斷標準主要根據(jù)影像學檢查(CT/MRI)結(jié)果：⑴淋巴結(jié)短徑＞1 cm；⑵淋巴結(jié)內(nèi)有壞死或周邊強化明顯；⑶多個淋巴結(jié)融合成團。

1.3 隨訪

將首次治療時和復發(fā)時的臨床、病理因素與復發(fā)后生存時間進行生存相關分析，復發(fā)后生存時間從診斷復發(fā)之日開始計算，至患者死亡或數(shù)據(jù)截尾時止。術后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，2～5年每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次；隨訪時主要結(jié)合患者主訴、體征進行胸部CT、頭顱MRI、骨骼ECT及腹、盆部B超或CT等檢查。隨訪截止時間2010年10月。首次治療時臨床、病理因素包括年齡、性別、T分期、N分期、原發(fā)腫瘤部位、吸煙史、術后輔助治療情況和病理類型，復發(fā)時的臨床、病理因素包括復發(fā)時的年齡、PS評分、體質(zhì)量下降、手術至復發(fā)的間隔時間、淋巴結(jié)復發(fā)部位(肺內(nèi)、肺門、縱隔vs鎖骨上；同側(cè)胸腔vs對側(cè)胸腔)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目及轉(zhuǎn)移后的治療方式等。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0軟件，采用Kaplan-Meier法進行各組生存期的計算并繪制生存曲線，使用Log rank檢驗預后影響因素的單因素分析，將單因素分析后差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)引入Cox風險模型進行多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 首次治療時臨床、病理特征

143例患者中男性110例，女性33例，男女性別比為3.3∶1；原發(fā)腫瘤位于右上肺30例，右中肺14例，右下肺37例，左上肺41例，左下肺21例；有吸煙史101例，無吸煙史42例；鱗癌84例，腺癌46例，不能分型的NSCLC 13例；T127例，T294例，T321例，T41例；N052例，N161例，N230例；術后輔助放療1例，輔助化療97例，輔助放化療20例，25例未接受任何輔助治療(表1)。

2.2 區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)時的臨床、病理特征

復發(fā)時年齡＜65歲105例，＞65歲38例；PS評分0～1分75例，2～3分68例；體重下降超過5% 125例；手術至區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)間隔時間在1年以上者79例，1年以內(nèi)者64例；轉(zhuǎn)移部位局限于胸腔內(nèi)119例，斜角肌、鎖骨上轉(zhuǎn)移24例；同側(cè)胸腔轉(zhuǎn)移126例，對側(cè)胸腔轉(zhuǎn)移17例；單個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移74例；復發(fā)后單純放療27例，單純化療59例，放化療聯(lián)合治療51例，支持對癥治療6例。

2.3 影響區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)后生存的單因素及多因素分析結(jié)果

初次治療時患者的臨床病理因素，如T分期、N分期、原發(fā)灶位置、吸煙史、術后輔助治療和病理類型等與復發(fā)后生存無明顯相關性，但性別與復發(fā)后生存相關，女性患者中位生存期為47個月，男性僅為21個月，2年生存率女性也明顯高于男性，分別為59%和48.2%(P=0.022，表1)。

2.4 生存時間與臨床資料的相關性結(jié)果

復發(fā)時患者年齡和體質(zhì)量下降情況與復發(fā)后生存無明顯相關性，但PS評分、手術至復發(fā)的間隔時間、復發(fā)部位、復發(fā)淋巴結(jié)數(shù)目及復發(fā)后治療方式與生存相關，即復發(fā)時患者PS評分2～3分、手術至復發(fā)的間隔時間在1年以內(nèi)、鎖骨上或?qū)?cè)胸腔淋巴結(jié)復發(fā)、復發(fā)淋巴結(jié)數(shù)目超過1個以及復發(fā)后未采取任何治療的患者預后不良(表2)；將這7個差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)導入Cox比例風險模型進行多因素分析顯示，患者性別、PS評分、手術至復發(fā)的間隔時間、對側(cè)胸腔或鎖骨上淋巴結(jié)復發(fā)及復發(fā)淋巴結(jié)數(shù)目是影響區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)后生存期的獨立因素(表3)。

2.5 復發(fā)后治療方式的選擇

手術至復發(fā)間隔時間在1年以上的27例患者接受放化療聯(lián)合治療，其中位生存期為62個月，2年生存率為84.8%；而單純放療或單純化療患者共33例，中位生存期為24個月，2年生存率為40.9%，放化療聯(lián)合治療與單純放療或單純化療患者遠期生存差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004，圖1)；53例手術后1年以內(nèi)復發(fā)的患者接受單純放療或單純化療，中位生存期為21個月，2年生存率為30.2%；24例放化療聯(lián)合治療，中位生存期為14個月，放化療聯(lián)合治療與單純放療或單純化療生存期差異無明顯統(tǒng)計學意義(P=0.929，圖2)。

表 1 首次起病時臨床病理因素與復發(fā)后生存率之間的關系Tab. 1 The relationship between clinicopathologic parameters of initial treatment and survival in NSCLC patients

3 討 論

區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC的重要預后因素及預測因子［3-5］，手術后區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)是治療失敗的主要原因之一，Maeda等［6］對2 295例T1-4N0-3M0NSCLC患者進行中位隨訪55個月發(fā)現(xiàn)，616例患者發(fā)生治療失敗事件，其中204例(33.1%)患者區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)。Varlotto等［7］發(fā)現(xiàn)對于術后行輔助化療的患者，區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)是最主要的失敗原因，5年復發(fā)率為32%，而遠處轉(zhuǎn)移率為21%，肺門、支氣管根部及縱隔淋巴結(jié)的復發(fā)約占局部復發(fā)人群50%左右，糖尿病、脈管受侵、化療的使用都是區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)重要相關因素。目前對于NSCLC手術治療失敗后的治療方式及預后相關因素的研究很少，Nakagawa等［8］報道局部及區(qū)域復發(fā)患者與遠處轉(zhuǎn)移患者比例約為1∶2，治療失敗時有無相關癥狀，頸部、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)

移預示遠期生存相對較差。Sugimura等［9］報道NSCLC中位治療失敗時間為11.5個月，復發(fā)后中位生存時間為8.1個月，初次復發(fā)時癥狀的有無，PS評分、復發(fā)間隔時間、手術后輔助放化療以及失敗的部位均是治療失敗后的預后相關因素。Willams等［10］報道PS評分高、初次失敗時存在相關癥狀、肝臟轉(zhuǎn)移、首次治療時臨床分期晚以及復發(fā)、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多的患者預后不良，同時根據(jù)以上因素進行治療失敗風險評分，RS在8分以上者預后不佳。本研究單純研究了區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)患者的復發(fā)后生存情況及相關因素分析，初次治療時各臨床病理因素與患者復發(fā)后生存情況無關，性別、復發(fā)時PS評分、復發(fā)間隔時間、同側(cè)胸腔外淋巴結(jié)復發(fā)及復發(fā)淋巴結(jié)數(shù)目是影響NSCLC患者根治術后區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)生存期的獨立因素。

表 2 疾病復發(fā)時臨床病理因素與復發(fā)后生存率之間的關系Tab. 2 The relationship between clinicopathologic parameters of recurrence and survival in NSCLC patients

表 3 NSCLC術后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預后影響因素的Cox回歸分析Tab. 3 Cox regression analysis of prognosis of patients with NSCLC after lymph node metastasis

關于區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)后治療方式的選擇目前仍無定論，Nakagawa等［8］研究中發(fā)現(xiàn)若復發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶位于單個臟器，患者一般情況允許，手術仍是最佳的治療方式，對于不能耐受手術的患者，放化療綜合治療方式或單純放療、化療亦能使患者生存獲益。Sugimura等［9］對研究中亦發(fā)現(xiàn)治療失敗后采用積極的治療方式的患者生存時間遠長于未進行任何治療的患者。本研究發(fā)現(xiàn)，放化療綜合治療能使復發(fā)間隔時間在1年以上的患者生存獲益，而對1年以內(nèi)出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)的患者放化療聯(lián)合治療與單純放療或單純化療相比無生存優(yōu)勢。這可能與以下因素有關：⑴本研究中大部分患者均接受了手術后放療、化療等輔助治療，復發(fā)間隔時間短者相對間隔時間1年以上者對放療、化療更存在抗拒，效果不佳；⑵復發(fā)間隔時間短者一般情況較差，無法耐受標準的放化療聯(lián)合治療，造成放化療的劑量強度偏低，而復發(fā)間隔時間在1年以上的患者一般情況較好，能充分耐受放化療的聯(lián)合治療。

綜上所述，NSCLC術后區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)是治療失敗的常見形式，復發(fā)時PS評分、復發(fā)間隔時間、同側(cè)胸腔外淋巴結(jié)復發(fā)、復發(fā)淋巴結(jié)數(shù)目以及患者性別是影響NSCLC患者根治術后區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)生存期的獨立因素；對于復發(fā)間隔時間1年以上者采用放化療綜合治療方式能提高患者復發(fā)后生存率。

［1］JEMAL A, SIEGEL R, WARD E, et al. Cancer statistics, 2009［J］. CA Cancer J Clin, 2009, 59(4): 225-249.

［2］張雪艷, 黃艾彌, 白皓, 等. 培美曲塞單藥或聯(lián)合化療治療晚期復發(fā)性非小細胞肺癌68例分析［J］. 中國癌癥雜志,2009, 19(2): 118-121.

［3］ZHENG H, HU X F, JIANG G N, et al. Define relative incomplete resection by highest mediastinal lymph node metastasis for non-small cell lung cancers: Rationale based on prognosis analysis ［J］. Lung Cancer, 2011, 72(3): 348-354.

［4］戴云, 龍浩, 林鵬, 等. 清掃淋巴結(jié)數(shù)和N1淋巴結(jié)陽性數(shù)與Ⅱ期非小細胞肺癌預后的關系［J］. 中華腫瘤雜志,2010, 32(6): 436-440.

［5］張連民, 張真發(fā), 王長利. ⅢA-N2期非小細胞肺癌縱隔淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移的臨床和預后分析［J］.中華外科雜志,2010, 48(10): 780-783.

［6］MAEDA R, YOSHIDA J, ISHII G, et al. Prognostic impact of intratumoral vascular invasion in non-small cell lung cancer patients ［J］. Thorax, 2010, 65(12): 1092-1098.

［7］VARLOTTO J M, RECHT A, FLICKINGER J C, et al. Factors associated with local and distant recurrence and survival in patients with resected non-small cell lung cancer ［J］.Cancer, 2009, 115(5): 1059-1069.

［8］NAKAGAWA T, OKUMURA N, OHATA K, et al.Postrecurrence survival in patients with stage I non-small cell lung cancer ［J］. Eur J Cardiothorac Surg, 2008, 34(3):499-504.

［9］SUGIMURA H, NICHOLS F C, YANG P, et al. Survival after recurrent non-small cell lung cancer after complete pulmonary resection ［J］. Ann Thorac Surg, 2007, 83(2): 409-418.

［10］WILLIAMS B A, SUGIMURA H, ENDO C, et al. Predicting postrecurrence survival among completely resected non-small cell lung cancer patients ［J］. Ann Thorac Surg, 2006, 81(3):1021-1027.

Survival after regional lymph node recurrent of non-small cell lung cancer after complete pulmonary resection

DENG Qing-hua, SHENG Li-ming, LU Ke, LIU Peng(Department of Radiotherapy,Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou Zhejiang 310029, China)

Deng Qing-hua E-mail：dengqinghua69@163.com

Background and purpose：Postoperative regional lymph node recurrence is a major obstacle to achieve a cure and long-term survival in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). This study aimed to investigate the prognostic factors and treatment choice for regional lymph node recurrence in NSCLC after resection.Methods：Patients with complete resection with systematic lymph node dissection for non-small cell lung cancer were selected. A total of 143 patients were retrospectively reviewed.Results：The recurrent site was ipsilateral thorax in 126 patients and the contralateral thorax in 17 patients. Chemoradiothrapy was performed in 51 patients, while radiotherapy in 27 patients, chemotherapy in 59 patients. Prognostic analysis of factors demonstrated that PS score,recurrence site, number of recurrent foci and time to recurrence were significant prognostic factors in both univariate and multivariate analysis. Median survival after recurrence was 62 months and 24 months in patients treated with chemoradiothrapy and single modality treatment in 64 patients with time to recurrence more than 1 year. There were statistically significant differences among these two groups (P＜0.05).Conclusion：High PS score, supraclavicular or contralateral thorax recurrence, multiple recurrent foci and time to recurrence less than 1 year were worse prognostic factors. Chemoradiotherapy for the patients with time to recurrence more than 1 year may prolong survival after recurrence.

Non-small cell lung cancer; Recurrence; Regional lymph node; Survival

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.009

R734.2

A

1007-3639(2011)06-0465-05

鄧清華 E-mail:dengqinghua69@163.com

2011-03-07

2011-05-26）