梁麗梅，廖廣仁，何騰輝（1.廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣州市 510080；.廣東藥學(xué)院，廣州市 5100）

卡維地洛（Carvedilol）是第3代非選擇性β受體阻滯藥，同時也能阻斷α1受體，具有擴張血管、改善心肌能量代謝的作用，可有效地防止心力衰竭的發(fā)展。在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用小劑量的卡維地洛具有良好的效果。卡維地洛是一種非選擇性兼具血管擴張作用的β受體阻滯藥，該藥是第一個獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于治療心力衰竭的β受體阻滯藥[1]，但至今仍未得到國內(nèi)臨床的重視。為進一步了解卡維地洛治療慢性心力衰竭是否能為用藥者帶來更大的益處，筆者對卡維地洛治療慢性心力衰竭相關(guān)的臨床隨機對照研究（Randomized controlled trials，RCT）進行Meta分析，以期為臨床治療慢性心力衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料納入標準

1.1.1 研究類型 卡維地洛用于治療慢性心力衰竭的RCT。

1.1.2 研究對象 所有入選者，均按美國心臟學(xué)會的心功能分級屬于Ⅱ～Ⅳ級經(jīng)常規(guī)基礎(chǔ)治療病情穩(wěn)定的患者（包括擴張型心肌病、高血壓、缺血性心臟?。?。

1.1.3 治療方法 對照組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+安慰劑；治療組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+卡維地洛。

1.1.4 主要評價指標 治療前、后的左心室射血分數(shù)（LVEF）及心率。

1.2 文獻來源

在Medline、PubMed、中國知網(wǎng)中檢索2003年1月－2010年1月發(fā)表的臨床試驗研究資料，中文檢索詞：“卡維地洛”、“慢性心力衰竭”、“隨機對照試驗”；英文檢索詞：“carvedi lol”，“ Chronic Heart Failure”，“randomized controlled trials（RCTs）”，并獲取全文。共有5篇文獻[2～6]符合人選標準。根據(jù)納入研究的參考文獻進行擴大檢索，未發(fā)現(xiàn)新的符合條件的文獻。

1.3 質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取

采用Jadad法對各獨立研究進行質(zhì)量評價，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。數(shù)據(jù)入選標準：RCT研究或可能為RCT研究，獲取全文做進一步評價。資料確認以后，提取相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)軟件RevMan 4.2進行Meta分析。連續(xù)變量計算加權(quán)均數(shù)差（Weighted mean difference，WMD）及其95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）。用倒漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚。在進行統(tǒng)計時，同時進行異質(zhì)性和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本情況

5篇文獻均在給予洋地黃、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進行試驗。其中，4篇在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組加服安慰劑，治療組加服卡維地洛，比較了2組治療前、后的LVEF和心率的變化；1篇[2]以自身對照，即對照組繼續(xù)采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服卡維地洛，比較了治療前、后的LVEF和心率的變化，詳見表1。

表1 納入文獻的基本情況Tab 1 General information of included studies

2.2 試驗方法的質(zhì)量評估

納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad質(zhì)量計分法，RCT總分為1～5分，3分以上為高質(zhì)量文獻，1～2分為低質(zhì)量文獻。隨機評分為2分（2分＝描述正確的隨機方法；1分＝作者敘述為隨機），盲法評分為0～2分（2分＝患者和試驗者雙盲，且描述其方法；1分＝作者敘述為雙盲；0分＝非雙盲），是否描述失訪及失訪的原因記為0～1分。納入的5篇文獻均為RCT研究，按Jadad評分量表評分，2篇文獻為低質(zhì)量的文獻，3篇文獻為高質(zhì)量文獻[7]，詳見表2。

表2 納入分析的5篇文獻的質(zhì)量評分（分）Tab 2 Quality scores of 5 included studies（score）

2.3 文獻效果評價

納入的5篇文獻中，有2篇文獻均是針對卡維地洛與安慰劑的比較，共同的觀察指標是LVEF及心率；有1篇文獻是自身對照，觀察指標是LVEF及心率；1篇與安慰劑對照，觀察指標是心率；1篇與安慰劑對照，觀察指標是LVEF，詳見表3。

表3 納入文獻的主要指標效應(yīng)（±s）Tab 3 The effect of the main indicators of included studies（±s）

表3 納入文獻的主要指標效應(yīng)（±s）Tab 3 The effect of the main indicators of included studies（±s）

納入研究林 菁等[2]2005林 堅[3]2003王偉夫等[4]2007黃林賢等[5]2007卡維地洛臨床試驗協(xié)作組[6]2003 RD 7.884.336.5610.61-LVEF 39.8±0.8-45.5±2.352.2±14.335.2±9.0 RD 8.89-10.136.3212.31心率76.8±2.083.2±8.870.8±1.280.4±16.2-

本文選擇風(fēng)險差異（Risk difference，RD）作為效應(yīng)尺度的指標，RD在本分析中定義為干預(yù)優(yōu)勢，即卡維地洛干預(yù)有效率差值。對于表3的數(shù)據(jù)進行齊性檢驗P＜0.00001（檢驗水平α＝0.05），P＜0.05，異質(zhì)檢驗結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明各研究之間存在異質(zhì)性，故選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖1、圖2。

圖1 LVEF的Meta分析森林圖Fig 1 Forest map of Meta-analysis of ejection fraction

圖2 心率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest map of Meta-analysis of heart rate

2.4 不良反應(yīng)

納入研究中有2篇文獻無不良反應(yīng)的分析，有3篇文獻描述了不良反應(yīng)。其中，1篇（卡維地洛臨床試驗協(xié)作組）描述治療組16例（24.6%）發(fā)生了31例/次不良反應(yīng)，主要為頭暈（7例次）；1篇（黃林賢）描述治療組5例（5.7%）頭暈乏力，3例（3.4%）體位性低血壓，5例（5.7%）竇性心動過緩；1篇（林菁）描述治療組發(fā)生低血壓6例，其中小劑量組1例（7.1%），中劑量組2例（11.1%），大劑量組3例（15.8%），Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯2例（3.8%），心功能惡化6例（11.5%），且不良反應(yīng)多發(fā)生在開始用藥的1～2周內(nèi)或增大劑量后不久。此外，還有少數(shù)患者出現(xiàn)輕微眩暈、乏力、頭痛、腹瀉等，但均較輕微，不影響治療。

超前支架由頂梁、伸縮梁、護幫板、底座、護幫千斤頂、頂梁千斤頂和立柱等組成。頂梁與伸縮梁通過頂梁千斤頂鉸接連接，頂梁與護幫板通過護幫千斤鉸接連接，立柱與伸縮梁通過球副連接，立柱與底座通過鉸接連接，護幫板與底座通過銷釘連接。超前支架結(jié)構(gòu)如圖2所示。

2.5 異質(zhì)性分析

由圖1、圖2的齊性檢驗（P＜0.05）可看出文獻的同質(zhì)性較差。原因包括：①入選的患者病理、生理狀態(tài)不同，包括擴張型心肌病、高血壓、缺血性心臟病?；A(chǔ)疾病不同，服藥之前測得的LVEF和心率也不盡相同。②每篇文獻的用藥方案不同，表現(xiàn)在劑量、治療時間和隨訪時間不同。③每個研究的樣本量小，治療時間短。

2.6 敏感性分析

改變效應(yīng)模型及去除權(quán)重最高的林菁（簡稱A）和最低的卡維地洛臨床試驗協(xié)作組（簡稱B）、黃林賢（簡稱C）的數(shù)據(jù)，進行敏感性分析，詳見表4、表5。

表4 LVEF敏感性分析Tab 4 Sensitivity analysis of ejection fraction

表5 心率敏感性分析Tab 5 Sensitivity analysis of heart rate

由表4可見，2組LVEF比較，去除結(jié)果A、B或改變效應(yīng)模型的計算結(jié)果與原結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），故認為其敏感性好。由表5可見，2組心率比較，去除結(jié)果C的計算結(jié)果與原結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.06＞0.05），認為其敏感性一般；去除結(jié)果A或改變效應(yīng)模型的計算結(jié)果與原結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），故認為其敏感性好。

2.7 發(fā)表偏倚分析

采用RevMan4.2軟件的倒漏斗圖對納入的文獻進行偏倚性研究，詳見圖3、圖4。由圖3、圖4可見，圖形兩側(cè)不對稱，說明文獻存在偏倚性[7]。

圖3 LVEF的隨機效應(yīng)模型倒漏斗圖Fig 3 Funnel plot of random effects model of left ventricular ejection fraction

圖4 心率的隨機效應(yīng)模型倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of random effects model of heart rate

3 討論

本文以服藥后LVEF、心率作為效應(yīng)指標進行Meta分析。由圖1可見，對LVEF的改善卡維地洛臨床試驗協(xié)作組分別為9.6%、林菁等為17.6%、黃林賢等為24.0%、王偉夫等為24.4%。從各組數(shù)據(jù)看，卡維地洛對慢性心力衰竭的LVEF有所改善，與以往報道的情況一致。Meta分析結(jié)果顯示，卡維地洛對慢性心力衰竭的LVEF有效率差值為7.67，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。由圖2可見，卡維地洛對慢性心力衰竭的心率改善效果明顯，Meta分析結(jié)果顯示，有效率差值為－9.96，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。綜上所述，慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服卡維地洛，對LVEF和心率有明顯的改善作用。

本文不足之處：（1）未檢索到外文文獻，只檢索到5篇符合要求的中文文獻。由于報道者的角度、標準不一，從文獻中找出符合本次Meta分析納入標準的文獻不多。（2）各篇文獻的治療時間和隨訪時間不同。（3）本研究選取的效果指標不夠全面。LVEF和心率僅僅是心功能改善的一種表現(xiàn)，還應(yīng)該觀察其他項目，全面評價心功能的改善，如左心室舒張期末的容積、收縮期末的容積、血壓、心電圖等。（4）對不良反應(yīng)的觀察欠詳盡。今后若是查閱到以這些考察指標作為評價指標的大型RCT，可進行累積Meta分析。（5）存在發(fā)表偏倚，缺乏陰性結(jié)果的文獻發(fā)表。這是Meta分析作為一種觀察性研究所無法避免的。今后，如果國內(nèi)、外文獻中有符合條件的大樣本研究，尤其是RCT，可進一步進行累積Meta分析，以為臨床提供更有價值的證據(jù)。

[1]Fusher LD，Moye LA.Carvedilol and the food durg administration approval process：An introduction[J].Control Clin Trials，1999，20（1）：1.

[2]林 菁，趙本鈺，張 偉，等.卡維地洛治療慢性心力衰竭的臨床療效[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2005，14（1）：9.

[3]林 堅.卡維地洛治療心力衰竭的療效觀察[J].高血壓雜志，2003，11（5）：429.

[4]王偉夫，楊庭樹，包志宏，等.卡維地洛在充血性心力衰竭的應(yīng)用[J].中國臨床保健雜志，2007，10（2）：113.

[5]黃林賢，陳富榮，余聲榮，等.卡維地洛治療充血性心力衰竭的臨床研究[J].中國心血管雜志，2007，12（1）：38.

[6]卡維地洛臨床試驗協(xié)作組.卡維地洛治療慢性心力衰竭的臨床研究[J].中華心血管病雜志，2003，31（1）：7.

[7]屈會起，林 珊，邱明才，等.淺談系統(tǒng)評價的文獻偏倚問題[J].循證醫(yī)學(xué)，2001，1（1）：55.