李小華，孫毅毅（1.四川遂寧市第一人民醫(yī)院，遂寧市 629000；2.成都醫(yī)學(xué)院，成都市 610083）

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是世界范圍內(nèi)最常見的死亡原因之一，主要是在冠狀動脈病變的基礎(chǔ)上，心肌持續(xù)而嚴(yán)重的缺血而導(dǎo)致部分心肌急性缺血性壞死。AMI可分為ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高性心肌梗死，ST段抬高時，表明此時對應(yīng)的冠狀動脈已經(jīng)完全閉塞而導(dǎo)致心肌全層損傷，伴有心肌壞死標(biāo)志物升高。在過去20年，世界范圍內(nèi)每年因STEMI而死亡的人數(shù)達(dá)600～700萬[1]，是危害人類健康最常見的疾病之一。

肝素（Unfractionated heparin，UFH）是臨床應(yīng)用最廣泛的抗凝血酶藥物，可作為STEMI溶栓治療的輔助用藥；低分子肝素（Low-molecular weight heparin，LMWH）是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一種新型抗凝藥物，是普通肝素酶或者化學(xué)降解的產(chǎn)物，大小約為普通肝素的1/3，平均15個糖單位。與UFH相比，LMWH蛋白結(jié)合、滅活減少，生物利用度提高，半衰期延長，皮下用藥效果好，且無需凝血功能監(jiān)測，用藥簡便易掌握，安全性好[2]。

為了客觀評價UFH與LWMH治療STEMI的有效性和安全性，筆者采用循證醫(yī)學(xué)的方法，檢索肝素治療STEMI的隨機(jī)對照研究（RCT），以明確普通肝素和低分子肝素的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所有肝素治療STEMI的RCT，語種限制為英文和中文，不限研究地域。

1.1.2 研究對象 所有AMI患者。心電圖診斷明確（新發(fā)生的ST段抬高在V1、V2、V3導(dǎo)聯(lián)＞0.2 mV和其他導(dǎo)聯(lián)＞0.1 mV）。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)措施至少持續(xù)7 d，包括普通肝素和低分子肝素比較，不分劑量、劑型、低分子肝素種類。

1.1.4 觀察指標(biāo) 2組連續(xù)治療30 d后，主要觀察指標(biāo)為治療前、后2組的病死率；次要觀察指標(biāo)為病死率/非致死性梗死率、再梗死率、出血率和血運(yùn)重建率。

1.2 資料檢索

計算機(jī)系統(tǒng)檢索Cochrane圖書館、Medline、EMBase、CNKI、CBMdisc數(shù)據(jù)庫，手工檢索《中華心血管病雜志》等8種雜志，搜集所有肝素治療STEMI的RCT。中文檢索詞包括“肝素”、“低分子肝素”、“ST段抬高性心肌梗死”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”；英文檢索詞包括“heparin”，“l(fā)ow-molecular weight heparin”，“ST-segment elevation myocardial infarction”，“STEMI”，“randomized controlled trials”。

1.3 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價，以考察各研究是否存在偏倚及偏倚程度。包括：樣本量計算，隨機(jī)產(chǎn)生方法，分配方案隱藏，盲法（盲誰：受試者、醫(yī)療服務(wù)提供者、結(jié)果評價者、數(shù)據(jù)收集者、統(tǒng)計分析者），失訪/退出報道，預(yù)后因素是否組間可比及是否采用意向性分析，是否選擇性報道數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，若內(nèi)容相關(guān)再全文判斷并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否最終納入。此過程由2名研究者背對背獨(dú)立進(jìn)行，如有不同意見通過討論或經(jīng)第三人進(jìn)行裁定解決分歧。

資料提取信息包括：題目、作者、發(fā)表年限、樣本大小、干預(yù)措施基本情況及臨床結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，選擇相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)量表示結(jié)果。首先對納入原始文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。若P＞0.1，可認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，當(dāng)P＜0.05時，具有統(tǒng)計學(xué)意義；若P＜0.1，I2＞50%時，表明研究間異質(zhì)性大，應(yīng)分析異質(zhì)性來源，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性過大，則不進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本次研究最終納入8個RCT[3～10]，納入文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

本文納入的8個RCT中，6個RCT報道了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，5個RCT報道了分配隱藏的方法，6個RCT采用了盲法，所有的RCT均詳細(xì)報道了試驗(yàn)失訪的情況，且未出現(xiàn)選擇性報道數(shù)據(jù)的情況。因此，納入的RCT質(zhì)量均較高，具體評價詳見圖1。

圖1 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價Fig 1 Methodological evaluation of RCT included

2.3 Meta分析結(jié)果

共納入 8 個 RCT（ASSENT 3、HART II、Baird et al、ENTIRE TIMI 23、ASSENT plus、ASSENT3 Plus、Cochen et al、Ex-TRACT-TIMI），均為外國文獻(xiàn)，合計28179例病例。

2.3.1 病死率/非致死性再梗死率 有5個RCT[3，6，7，9，10]報道了病死率/非致死性再梗死率，研究人數(shù)25834例。其中，LMWH組為12975例，UFH組為12859例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.13，I2＝43.5%），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，LMWH組低于UFH組[RR＝0.81，95%CI（0.76，0.88），P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2 病死率 有8個RCT[3～10]報道了病死率，研究人數(shù)28159例。其中，LMWH組為14134例，UFH組為14025例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.72，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，LMWH組與UFH組比較[RR＝0.92，95%CI（0.84，1.01），P＝0.09]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 再梗死率 有7個RCT[3，5～10]報道了再梗死率，研究人數(shù)27773例。其中，LMWH組為13942例，空白對照組為14025例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.35，I2＝9.7%），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，LMWH組低于UFH 組[RR＝0.66，95%CI（0.59，0.74），P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 LMWH與UFH對STEMI病死率/非致死性再梗死率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the mortality or nonfatal recurrent MI of STEMI patients

圖3 LMWH與UFH對STEMI病死率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the mortality of STEMI patients

圖4 LMWH與UFH對STEMI再梗死率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the recurrent MI of STEMI patients

2.3.4 出血率 有8個RCT[3～10]報道了出血率，研究人數(shù)28002例。其中，LMWH組為14055例，UFH組為13947例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.86，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，LMWH組高于UFH組[RR＝1.42，95%CI（1.21，1.68），P＜0.0001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.5 血運(yùn)重建率 有3個RCT[7，9，10]報道了血運(yùn)重建率，研究人數(shù)22176例。其中LMWH組為11049例，UFH組為11027例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.17，I2＝43.4%），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，LMWH組高于UFH組[RR＝0.84，95%CI（0.73，0.97），P＝0.02]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 LMWH與UFH對STEMI出血率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on bleeding rate of STEMI patients

圖6 LMWH與UFH對STEMI血運(yùn)重建率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on recirculation rate of STEMI patients

2.3.6 敏感性分析 由于本研究的納入文獻(xiàn)均比較確定，且異質(zhì)性較小，沒有模糊不清的文獻(xiàn)，因此未做敏感性分析。

3 討論

3.1 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量

本文共納入8個RCT中，2組基線保持一致。其中，6個RCT報道了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法和采用了盲法，5個RCT報道了分配隱藏的方法，所有RCT均詳細(xì)報道了試驗(yàn)失訪的情況，未出現(xiàn)選擇性報道數(shù)據(jù)的情況，但有3個RCT未說明分配隱藏的情況。由于分配隱藏不清楚或不充分的試驗(yàn)可夸大療效30%～40%，若能按最新修訂的報告RCT的CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）聲明[11]標(biāo)準(zhǔn)報告隨機(jī)分配方案隱藏的情況，就更能清楚說明隨機(jī)方法的實(shí)施情況，提供更加有用的信息。從總體上講，本文納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高。

3.2 LMWH與UFH對STEMI的影響

UFH的局限性近年來逐漸被認(rèn)識，由于它可與體內(nèi)許多類型細(xì)胞核血漿蛋白結(jié)合，因此具有許多可變性及線性劑量反應(yīng)特征，皮下注射生物利用度相對較低，而且會引起血小板減少或骨質(zhì)疏松等副作用。因此，目前臨床提倡使用LMWH[11]，針對肝素治療STEMI，先前有4篇文章報道了其Meta分析結(jié)果。其中Eikelboom[13～15]指出，LMWH能夠降低血管再通率，建議使用LMWH代替UFH；Theroux[16]等指出，使用LMWH比UFH具有明顯的優(yōu)越性；Murphy[13]等也指出，LMWH能夠提高凈臨床療效（降低病死率或再梗死率）。但是，上述4項研究均指出使用LMWH可增加出血并發(fā)癥的幾率，而Murphy認(rèn)為在臨床上使用LMWH仍然具有明顯的優(yōu)越性，因此建議使用LMWH。

由本文結(jié)果可見，溶栓后使用LMWH與UFH比較，8個RCT合并結(jié)果認(rèn)為，LMWH不能降低病死率；7個RCT合并結(jié)果認(rèn)為，LMWH能降低再梗死率；5個RCT合并結(jié)果認(rèn)為，LMWH能提高凈臨床療效（降低病死率/非致死性再梗死率）；2個RCT合并結(jié)果認(rèn)為，LMWH能降低血運(yùn)重建率；8個RCT合并結(jié)果認(rèn)為，LMWH會提高出血并發(fā)癥的幾率。

3.3 意義

由于LMWH療效顯著、使用方便且不需隨時監(jiān)測等特點(diǎn)，在臨床上已被廣泛應(yīng)用。但是本文結(jié)果提示，LMWH引起出血的幾率明顯高于UFH，提示在臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)注意監(jiān)測出血以避免嚴(yán)重的并發(fā)癥的發(fā)生。

本文納入有多中心、高質(zhì)量、大樣本的RCT，得出的結(jié)論可靠，為STEMI患者溶栓后抗凝劑的臨床應(yīng)用提供最佳的證據(jù)。但本文納入的研究均為國外研究，無國內(nèi)研究，人種的差異可能會導(dǎo)致STEMI患者使用肝素或低分子肝素的使用的療效差異。因此，雖然本系統(tǒng)評價結(jié)果表明LMWH的臨床應(yīng)用較UFH具有優(yōu)勢，但在臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)不同類型的患者，選擇合適的治療措施。并且在今后的研究中，需要更多的國內(nèi)研究支持該結(jié)論，而RCT的設(shè)計和實(shí)施中，應(yīng)盡量做到分配方案隱藏，用盲法評價療效和報道治療過程中出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)。

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