胡潔，郭澄（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海市 200233）

近年來，隨著心腦血管疾病發(fā)生率的增高，中藥注射劑在該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用也越來越廣泛，同時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)（ADR）也越來越多見。筆者通過文獻(xiàn)檢索，對(duì)71例心腦血管疾病較常用的燈盞細(xì)辛（燈盞花）和燈盞花素注射劑所致ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，旨在探討2種中藥注射劑發(fā)生ADR的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。

燈盞細(xì)辛和燈盞花素注射劑的生產(chǎn)原料都是燈盞細(xì)辛（燈盞花），其為菊科植物短葶飛蓬（Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.）的干燥全草。主治心腦血管疾病，但生產(chǎn)工藝、有效成分和臨床療效都有顯著差異，是同類不同種的藥品。燈盞細(xì)辛注射劑為經(jīng)特定工藝用水熱提后，提取液經(jīng)過多種操作后所得，其主要含咖啡酯類、燈盞花乙素（黃酮類）、γ-吡喃酮類和苯甲酸類等多種有效成分，藥理作用有擴(kuò)張微血管、降低血管阻力、增加心腦血流量、抗血小板聚集，使血液黏滯度明顯下降，同時(shí)還有較強(qiáng)的抑制凝血和促進(jìn)纖溶活性的功能。燈盞花素注射劑為采用新技術(shù)、新工藝提取后精制而成的滅菌水溶液，其主要含燈盞花素，藥理作用有改善心腦血管血流量、抗血小板凝聚、抗氧自由基、增強(qiáng)肝臟解毒功能，保護(hù)糖尿病性肝臟、腎臟等[1]。

1 資料來源

以“燈盞細(xì)辛注射劑”、“燈盞花素注射劑”和“不良反應(yīng)”為主題詞，通過對(duì)中國知網(wǎng)收集的中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及中國醫(yī)院知識(shí)倉庫期刊全文庫進(jìn)行檢索，查閱1999年1月－2010年12月國內(nèi)公開發(fā)行的中文醫(yī)藥期刊。

2 結(jié)果與分析

對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，分析ADR所涉及的主要系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)，對(duì)ADR出現(xiàn)的時(shí)間、解救措施及恢復(fù)情況及引起ADR的原因進(jìn)行分析，具體包括年齡、性別、原患疾病、用藥劑量、溶解介質(zhì)、給藥方法、既往過敏史、合并用藥等因素。

2.1 ADR涉及主要系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR涉及主要系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表1。

表1 ADR涉及主要系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 1 Major system and clinical manifestation involved in ADRs

由表1可見，其ADR的臨床表現(xiàn)以變態(tài)反應(yīng)和循環(huán)系統(tǒng)較常見，其次有神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚及附件損害出現(xiàn)，偶有上消化道出血和肝功能異常，建議在有上消化道出血史患者中慎用，對(duì)連續(xù)用藥者，要監(jiān)測(cè)患者的肝功能。

2.2 給藥時(shí)間

給藥時(shí)間見表2。

表2 給藥時(shí)間Tab 2 Delivery time

由表2可見，有38例ADR發(fā)生在首次用藥當(dāng)天，有25例發(fā)生在連續(xù)用藥2 d后，建議密切注意給藥當(dāng)天患者的臨床反應(yīng)，以便出現(xiàn)異常情況能及時(shí)處理。

2.3 患者的年齡、性別分布

患者的年齡、性別分布見表3。

表3 患者的年齡、性別分布（n，%）Tab 3 Distribution of patient’s age and gender（n，%）

由表3可見，ADR主要發(fā)生于50歲以上年齡組，可能是由于這2種藥物主要用于中風(fēng)偏癱、冠心病、心絞痛、腦血栓等，隨著年齡的增長(zhǎng)，這些疾病的發(fā)生率也隨之增加；ADR的發(fā)生率與性別的差異不太明顯，女性比男性略低。

2.4 原發(fā)疾病

原發(fā)疾病見表4。

表4 原發(fā)疾病Tab 4 Primary disease

由表4可見，ADR多發(fā)于冠心病、腦血管病等心腦血管疾病，可能是由于二者主要用于心腦血管疾病的治療。

2.5 用藥劑量及給藥途徑

用藥劑量見表5。

表5 用藥劑量Tab 5 Drug dosage

燈盞細(xì)辛注射劑的正常用藥劑量為90～180 mg·d－1，注射用燈盞花素的正常用藥劑量為20～50 mg·d－1。由表5可知，有6例是在非正常劑量范圍用藥時(shí)出現(xiàn)的ADR，從嚴(yán)格意義上講不屬于ADR范疇，建議應(yīng)該完善藥品使用說明書內(nèi)容，醫(yī)護(hù)人員在使用時(shí)盡可能避免發(fā)生超出說明書規(guī)定劑量范圍的用藥。給藥途徑有靜脈、肌內(nèi)、穴位注射[3]。

2.6 溶解介質(zhì)

溶解介質(zhì)見表6。

2.7 既往過敏史、合并用藥與ADR的關(guān)系

在ADR報(bào)道中對(duì)患者既往過敏史和合并用藥的關(guān)注不夠，資料不全所以不做全面分析，但有16例既往有對(duì)中藥大分子注射液或青霉素等藥物過敏史，所以在用藥前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者是否有既往過敏史，對(duì)有過敏史者應(yīng)慎用或禁用，在用藥過程中應(yīng)密切觀察患者的生命體征變化。

表6 溶解介質(zhì)Tab 6 Solvents

2.8 解救措施及恢復(fù)情況

2種注射劑所致ADR一般在停藥及對(duì)癥處理后完全恢復(fù)，肝功能異常者恢復(fù)較慢。

3 討論

本文中的2種注射劑均含有從燈盞細(xì)辛中提取的黃酮類有效成分，在偏酸性溶媒中易析出沉淀，應(yīng)盡量避免與pH值過低的溶媒或藥物合用。燈盞細(xì)辛注射劑藥品說明書中顯示，用0.9%氯化鈉注射液250～500 mL稀釋后緩慢滴注；燈盞花素注射劑藥品說明書中顯示，用250 mL氯化鈉注射液或500 mL 5%或10%葡萄糖注射液溶解后使用。但通過文獻(xiàn)檢索二者均有用5%～10%葡萄糖注射液溶解，也有用0.9%氯化鈉注射液配伍應(yīng)用。由表6可見，用5%葡萄糖注射液稀釋的ADR發(fā)生率較高，也可能與醫(yī)師的用藥習(xí)慣有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，將燈盞細(xì)辛注射劑加入0.9%氯化鈉注射液，微粒增加數(shù)量最小，使用葡萄糖溶液的ADR發(fā)生比例明顯＞使用氯化鈉溶液的發(fā)生比例，因此建議臨床使用時(shí)應(yīng)選擇0.9%氯化鈉注射液配伍。雷莉等[4]通過試驗(yàn)建議，對(duì)因病情不宜使用0.9%氯化鈉注射液的患者，可用pH 3.84～5.50的5%葡萄糖注射液作為燈盞細(xì)辛注射劑輸液時(shí)的配伍選擇。

中藥注射劑作為中藥現(xiàn)代化的一個(gè)重要標(biāo)志，改變了以往中醫(yī)中藥傳統(tǒng)的給藥途徑，給臨床使用中藥帶來了更廣闊的前景[5]，但其所引起的ADR也不容小覷。產(chǎn)生ADR的原因和預(yù)防措施主要有：（1）藥物因素。①2種中藥注射劑為植物提取物，在生產(chǎn)過程中提取不純混入的蛋白質(zhì)及其聚合物進(jìn)入機(jī)體后可發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[6]，另外生產(chǎn)技術(shù)和質(zhì)量控制指標(biāo)不夠完善等原因，也增加了出現(xiàn)ADR的可能。②臨床上中藥注射劑常見的合并用藥，常導(dǎo)致ADR發(fā)生率上升。目前對(duì)中藥注射劑的配伍不如西藥完善，這也是中藥注射劑在使用時(shí)發(fā)生ADR的一個(gè)重要原因之一。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，因此在沒有充足的證據(jù)證明用藥安全的情況下，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，必須要用時(shí)需有一定的間隔時(shí)間，防止藥物配伍禁忌，從而減少ADR的發(fā)生。③藥物在使用過程中可能出現(xiàn)超出說明書的用藥，劑量過大或滴速過快使體內(nèi)藥物濃度過高，療程過長(zhǎng)均易引起ADR的發(fā)生，在連續(xù)用藥過程中發(fā)生的過敏性休克較少見，往往易被忽視而失去救治機(jī)會(huì)，但本文中有16例連續(xù)用藥超過5 d后發(fā)生ADR，應(yīng)引起更多關(guān)注。另外，品種混亂、藥品品質(zhì)差異大也是中藥注射劑引起ADR的重要因素[7]。（2）機(jī)體因素。機(jī)體存在個(gè)體差異。中藥中含有多種蛋白質(zhì)成分是產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的基礎(chǔ)，少數(shù)過敏體質(zhì)的患者用藥后容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，建議在首次用藥前詳細(xì)詢問患者的過敏史，對(duì)有過敏史的患者禁用或作皮膚敏感試驗(yàn)后使用，用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察。年老體弱者、嬰幼兒、過敏體質(zhì)的成年人及肝腎疾病的患者，對(duì)藥物的敏感性和耐受性較差，其ADR發(fā)生率較高[8]。

臨床上中藥注射劑用途越來越廣，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到中藥注射劑給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)煎劑，不能完全用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥注射劑使用，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)其“注射劑”概念，即使用的安全性。在使用過程中應(yīng)考慮到藥物相互作用、劑量，同時(shí)應(yīng)注意滴注速度。對(duì)于連續(xù)用藥者，應(yīng)注意遲發(fā)反應(yīng)的發(fā)生，還應(yīng)加強(qiáng)藥品說明書的管理，因?yàn)檎f明書的不完整也影響到醫(yī)師用藥的準(zhǔn)確性。醫(yī)護(hù)人員在使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)密切觀察患者，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停止用藥并采取相應(yīng)措施，從而達(dá)到安全、有效的目的。

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