陳玉沖，柴凌雄，羅 群，吳靈萍（浙江寧波市第二醫(yī)院腎內(nèi)科，寧波市 315010）

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一。其發(fā)病率也有逐年上升的趨勢(shì)，故早期防治并延緩其發(fā)展越來越受到人們的重視。尿微量白蛋白的檢測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)腎病最敏感、最可靠的診斷指標(biāo)[1]，對(duì)于DN的預(yù)防及早期治療都起到積極作用。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎性反應(yīng)的急性時(shí)相蛋白中最敏感的指標(biāo)，研究[2]發(fā)現(xiàn)CRP與DN發(fā)病有關(guān)。本研究旨在觀察依那普利聯(lián)合纈沙坦對(duì)DN患者尿微量白蛋白及血清CRP的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年1月－2010年11月收治的164例DN患者，其中男性85例，女性79例，年齡54～78歲，平均（61.5±6.3）歲。符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。病程4～22年，平均（12.2±6.4）年?；颊?4 h尿白蛋白≥1.0 g；血肌酐（Serum creatinin，Scr）在正常范圍（80～133 μmol·L－1）；坐位收縮壓（SBP）≤160 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），舒張壓（DBP）≤100 mmHg；近期血糖控制范圍：空腹血糖＜7.8 mmol·L－1，餐后2 h血糖＜11 mmol·L－1。排除Scr＞133 μmol·L－1、其他疾病所致的腎臟損害及原發(fā)性腎小球疾病、酮癥酸中毒、發(fā)熱及腎動(dòng)脈狹窄、泌尿系統(tǒng)感染、自身免疫功能低下、妊娠或哺乳期婦女、對(duì)本試驗(yàn)藥品過敏者等。將符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的164例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組86例和對(duì)照組78例，2組在性別、年齡、病程等一般資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組基礎(chǔ)治療均使用胰島素和/或口服降糖藥，治療期間降糖、降壓方案不變，嚴(yán)格控制血壓和血糖。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予依那普利（武漢市合中生化制造有限公司）20 mg·d－1，qd；觀察組給予依那普利10 mg·d－1+纈沙坦（武漢市合中生化制造有限公司）80 mg·d－1，qd。2組療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、后采用速率散射比濁法檢測(cè)尿微量白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion，UAE）。CRP采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Scr和肌酐清除率（Creatinine clearance，Ccr）。治療期間觀察患者不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，計(jì)量資料采用方差分析和t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

與治療前比較，治療后對(duì)照組患者UAE下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療前、后其血清CRP水平、Ccr及Scr變化不明顯（P＞0.05）。治療后觀察組UAE、CRP明顯降低（P＜0.01），Ccr較治療前升高（P＜0.05），Scr治療前后變化不明顯（P＞0.05）。治療后2組比較，觀察組UAE及CRP明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），Ccr、Scr比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of various indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of various indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

組別對(duì)照組觀察組治療前治療后治療前治療后例數(shù)/n 78788686 UAE/mg·d－1 224.0±58.0182.0±55.0231.0±62.0135.0±57.0 CRP/mg·L－1 8.4±3.67.8±3.38.8±3.94.4±2.1 Ccr/mL·min－1 68.7±9.873.8±10.967.6±9.778.9±12.7 Scr/μmol·L－1 92.4±16.394.6±16.593.4±17.497.7±15.9

2.2 不良反應(yīng)

2組均出現(xiàn)咳嗽和頭昏等不良反應(yīng)，其中觀察組有不良反應(yīng)10例（11.6%），對(duì)照組6例（7.7%），2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組均未見其他明顯并發(fā)癥。2組均未見腎功能急劇下降。

3 討論

目前認(rèn)為，DN發(fā)病是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，其中炎癥發(fā)病學(xué)說在DN的發(fā)生發(fā)展中備受關(guān)注。目前認(rèn)為，2型糖尿病存在著細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，是一種先天的免疫性反應(yīng)，炎癥在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起媒介作用。而CRP是急性時(shí)相蛋白中變化最顯著的一種蛋白質(zhì)，其升高反映了介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子的存在，并可通過多種途徑導(dǎo)致腎臟損傷。同時(shí)，CRP本身還有炎癥因子的作用，可激活凝血系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致機(jī)體凝血和纖溶機(jī)制平衡失調(diào)[3]，加重DN損傷程度。在肝功能正常的情況下，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平幾乎與體內(nèi)炎癥或損傷程度呈正比，因而可作為體內(nèi)炎癥活動(dòng)精確、客觀的指標(biāo)。hs-CRP升高表示體內(nèi)存在炎性反應(yīng)，因而對(duì)與代謝綜合征有關(guān)的炎性反應(yīng)的評(píng)估具有重要作用。2型DN早期表現(xiàn)為尿中排出微量白蛋白，DN患者出現(xiàn)尿微量白蛋白顯示腎臟受損出現(xiàn)血管病變。一般出現(xiàn)尿微量白蛋白時(shí)，糖尿病病程平均已有5年，在未有效控制的情況下，約80%的尿微量白蛋白患者在隨后的10年內(nèi)進(jìn)展為臨床DN，最后有可能進(jìn)展為慢性腎功能衰竭[4]，對(duì)患者的身心健康存在極大的危害。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，2型DN患者尿微量白蛋白、CRP、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙之間存在著某種一定的內(nèi)在聯(lián)系。

臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）參與DN的腎臟損害，糖尿病狀態(tài)下RAS的活性明顯升高，而RAS活性升高對(duì)DN的發(fā)生發(fā)展有重要作用，二者相輔相成。在RAS系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）起重要作用，其作為一種強(qiáng)血管收縮活性物質(zhì)，既通過血流動(dòng)力學(xué)異常變化引起腎小球高濾過、高灌注引起腎損傷，也通過參與細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)表達(dá)直接促使腎小球系膜細(xì)胞肥大、增生和纖維化。

依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），可通過抑制血管緊張素受體拮抗藥（ACE）減少AngⅡ的生成，從而發(fā)揮腎保護(hù)作用。纈沙坦是AngⅡ受體AT1的拮抗藥，通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用，進(jìn)而起到保護(hù)腎功能的作用。

筆者發(fā)現(xiàn)，依那普利聯(lián)合纈沙坦治療DN后其UAE明顯降低。尿微量白蛋白是廣泛血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能異常的標(biāo)志[6]，依那普利與纈沙坦聯(lián)合用藥使患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能得到極大改善，同時(shí)觀察組患者血清CRP也明顯降低，2型DN患者血清CRP水平隨尿白蛋白的增加而升高[7，8]，2型DN患者體內(nèi)存在急性時(shí)相蛋白反應(yīng)，且其反應(yīng)程度與DN的病情進(jìn)展程度一致，反應(yīng)的強(qiáng)度與腎臟慢性損害程度相平行。因此，可以進(jìn)一步推測(cè)聯(lián)合用藥可以減少患者腎臟慢性損傷。可能原因是依那普利與纈沙坦聯(lián)用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，較單用依那普利更有效地阻斷RAS活性的增強(qiáng)，而減少對(duì)腎臟的不良影響，使UAE減少更加顯著，從而起到延緩腎臟損傷，保護(hù)腎功能的作用。另外，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率低，停藥后癥狀消失，且不影響治療效果。

綜上所述，依那普利與纈沙坦聯(lián)用治療DN效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

[1]Walder K，Kantham L，Mc Millan JS，et al.Tanis：a link between type 2 diabetes and inflammation[J].Diabetes，2002，51（6）：1859.

[2]賈安奎，劉彥軒，許光霞.糖尿病腎病患者血超敏C反應(yīng)蛋白及血尿酸的關(guān)系及意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14（7）：1131.

[3]郭 紅，陳洪波.不穩(wěn)定型心絞痛血清炎性標(biāo)志物測(cè)定的臨床意義[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2004，4（3）：404.

[4]路亞楓，秦明照.尿微量白蛋白預(yù)測(cè)疾病預(yù)后[J].中國(guó)醫(yī)刊，2001，36（3）：39.

[5]晉 青.替米沙坦對(duì)早期糖尿病腎病患者C反應(yīng)蛋白的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（16）：209.

[6]何 冰，韓 萍，呂先科.2型糖尿病患者急時(shí)相蛋白與糖尿病腎病的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2003，19（4）：260.

[7]尤巧英，李成江，朱麒錢，等.超敏C反應(yīng)蛋白與2型糖尿病腎病的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2005，28（28）：540.

[8]劉玉春.糖尿病腎病的診斷與治療[J].中國(guó)醫(yī)刊，2001，36（4）：195.