馮曉云，石勇銓，鄒俊杰，鄭驕陽，劉志民（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海市 200003）

胰島B細(xì)胞功能的逐漸衰竭是2型糖尿病的主要發(fā)病機制，由于高血糖所帶來的糖毒性對胰島細(xì)胞的損害直接導(dǎo)致胰島B細(xì)胞分泌功能障礙甚至凋亡，因此快速有效的控制血糖，解除糖毒性的毒害，對恢復(fù)早期2型糖尿病患者的胰島功能有重要意義。1997年，以色列Cerasi博士[1]給13例新診斷2型糖尿病患者用胰島素泵靜脈注射胰島素2周后，9例不用任何抗糖尿病藥物能維持血糖正常達(dá)9～50個月，這說明對新診斷2型糖尿病患者早期給予胰島素強化治療可快速解除糖毒性，恢復(fù)胰島B細(xì)胞功能。本研究比較了新診斷2型糖尿病患者早期應(yīng)用胰島素和傳統(tǒng)口服降糖藥物治療對其胰島B細(xì)胞分泌功能的影響并對其機制進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年10月－2010年5月我院門診新診斷2型糖尿病患者86例，其中男性46例，女性40例，年齡28～65歲，平均年齡49.4歲，經(jīng)口服葡萄糖耐量（OGTT）試驗檢查后符合1999年美國糖尿病協(xié)會糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程6個月以內(nèi)，無糖尿病酮癥、高滲狀態(tài)、心肝腎功能不全，無缺氧及嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)（如心腦血管事件、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、消耗性疾?。词褂媒堤呛驼{(diào)脂藥物。將所有入選患者隨機分為觀察組（n＝53）和對照組（n＝52）。

1.2 治療方法

觀察組采取胰島素每天1～4次皮下注射，對照組選用傳統(tǒng)口服藥物治療（包括磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類、糖苷酶抑制劑單獨或聯(lián)合應(yīng)用）。所有患者血糖控制目標(biāo)為空腹血糖（FPG）≤7.0 mmol·L－1，餐后2 h血糖（2hPG）≤9.0 mmol·L－1，糖化血紅蛋白（HbA1C）≤7.0%。治療期間堅持飲食控制及運動，觀察組不使用可能影響胰島素分泌及作用的藥物。所有入組患者均不使用調(diào)脂藥物。所有患者接受治療期間監(jiān)測血糖并調(diào)整藥物用量。在治療初始及治療達(dá)標(biāo)且維持治療方案2個月后進(jìn)行療效評定。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)及方法

所有患者于治療前后分別測定FPG、2hPG、HbA1C、體重指數(shù)（BMI）、甘油三酯（TG）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C），OGTT試驗測定血清胰島素及C肽，記錄空腹胰島素（FINS）、30 min胰島素（INS30）及空腹C肽（CP0）、30 min C肽（CP30）、60 min C肽（CP60）、120 min C肽（CP120）、180 min C肽（CP180）。血漿葡萄糖測定采用葡萄糖氧化酶法，血脂測定采用放射性免疫分析法，由全自動生化檢測儀測定；HbA1C測定采用高壓液相層析法，儀器為美國BIO-RAD公司提供；血清胰島素及CP測定采用酶聯(lián)免疫熒光法，儀器為日本東曹AIA600Ⅱ。根據(jù)結(jié)果計算胰島素分泌指數(shù)（Homa-β）＝20×FINS/（FBG－3.5）；胰島素抵抗指數(shù)（Homa-IR）＝（FINS×FPG）/22.5[2]；C肽葡糖糖負(fù)荷曲線下面積（AUCcp）（0～180 min）＝0.5×FCP+CP30+CP60+CP120+0.5×CP180[3，4]；早時相胰島素分泌指數(shù)（糖負(fù)荷后30 min胰島素和葡萄糖凈增值的比值，IG30）＝（ΔI30/Δ（G30）=（INS30－INS0）/（G30－G0）[5]。清晨空腹采血后提取血清，低溫冷凍保存，測定氧化應(yīng)激指標(biāo)，活性氧活力（ROS）、還原型谷胱甘肽（GSH）使用比色法測定，超氧化物歧化酶（SOD）采用黃嘌呤氧化酶法測定，丙二醛（MDA）使用硫代巴比妥酸法測定，試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后指標(biāo)變化

觀察組在治療前與治療后組間FPG、2hPG、HbA1C比較無顯著性差異（P＞0.05），即2組血糖控制水平相當(dāng)，而血脂各項在血糖控制后2個月除HDL-C無明顯差異外，TG、TC、LDL-C均有顯著性差異，觀察組患者血脂較對照組更低，尤其是TG（P＜0.01），詳見表1。

表1 2組治療前后指標(biāo)變化（±s）Tab 1 Change of the index of 2 groups before and after treatment（±s）

表1 2組治療前后指標(biāo)變化（±s）Tab 1 Change of the index of 2 groups before and after treatment（±s）

與對照組比較：＊P＜0.05，#P＜0.01vs.control group：＊P＜0.05，#P＜0.01

BMI/kg·m2 FPG/mmol·L－1 2hPG/mmol·L－1 HbA1C/%TG/mmol·L－1 TC/mmol·L－1 LDL-C/mmol·L－1 HDL-C/mmol·L－1治療后24.88±1.996.34±0.987.45±1.786.63±0.232.64±0.53＊5.21±0.41#3.02±1.01＊1.30±0.31觀察組治療前25.52±2.0413.60±2.4018.24±3.048.20±1.042.69±0.255.34±1.403.15±1.011.29±0.31治療后25.48±2.336.20±0.727.23±1.616.70±0.232.24±0.23#5.11±0.41＊2.91±1.21#1.27±0.28對照組治療前24.90±2.2414.00±2.1117.18±4.048.22±1.112.68±0.275.29±1.413.19±1.211.31±0.31

2.2 2組胰島B細(xì)胞功能比較

經(jīng)胰島素控制血糖后胰島B細(xì)胞功能指標(biāo)Homa-β、Homa-IR、AUCcp（0～180 min）、IG30均有明顯改善，與對照組相比具有優(yōu)勢，且有顯著性差異（P＜0.05），詳見表2。

表2 2組胰島B細(xì)胞功能比較（±s）Tab 2 Comparison of islet B cell function between 2 groups（±s）

表2 2組胰島B細(xì)胞功能比較（±s）Tab 2 Comparison of islet B cell function between 2 groups（±s）

與對照組治療后比較：＊P＜0.05，#P＜0.01vs.control group after treatment：＊P＜0.05，#P＜0.01

Homa-β Homa-IR AUCcp（0～180 min）IG30治療后44.4±3.12#1.9±0.431＊5.24±0.362#6.2±0.082#觀察組治療前34.2±5.63.3±0.573.42±0.260.45±0.07治療后56.3±2.72#1.7±0.371＊7.24±0.172#8.3±0.082#對照組治療前35.2±3.33.2±0.633.04±0.310.32±0.07

2.3 2組治療前后氧化應(yīng)激水平變化

2組治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)均明顯低于治療前，2組間比較，觀察組ROS、MDA均明顯低于對照組，GSH、SOD均高于對照組（P＜0.01），詳見表3。

3 討論

糖毒性及脂毒性對胰島B細(xì)胞功能的抑制加重了胰島B細(xì)胞損害，導(dǎo)致持續(xù)高血糖，因此形成2型糖尿病高血糖與B細(xì)胞功能損害的惡性循環(huán)，最終使得胰島B細(xì)胞功能逐漸衰竭。對于新診斷2型糖尿病患者應(yīng)盡快控制血糖，解除糖毒性，盡快且盡可能的恢復(fù)胰島B細(xì)胞功能尤其是早期功能，是目前2型糖尿病治療的新理念。本研究對新診斷2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素和口服藥物強化控制血糖，當(dāng)血糖控制在相似水平并穩(wěn)定2個月后比較胰島素與口服降糖藥治療方案在改善胰島B細(xì)胞功能及修復(fù)體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷機制方面的療效，結(jié)果證實觀察組較對照組血脂有明顯改善，尤其是TG更加明顯，Homa-β、Homa-IR、AUCcp、IG30也均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這與盧松等[6]的研究結(jié)果一致；同時測得的2組氧化應(yīng)激各指標(biāo)水平具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，早期胰島素治療相對于口服藥物治療在糾正代謝紊亂、改善胰島功能、修復(fù)氧化應(yīng)激損傷方面有獨立于血糖控制之外的諸多優(yōu)勢，并且提示這種胰島功能的改善除與血糖良好控制、糖毒性解除有關(guān)外[7]，尚與氧化應(yīng)激環(huán)境的改善有關(guān)。賈偉平[5]認(rèn)為，對于2型糖尿病的診療不能就血糖值一概而論，應(yīng)用恰當(dāng)?shù)臋z測手段評價糖尿病患者的胰島素分泌功能，通常以早期胰島素分泌指數(shù)IG30代表早時相分泌，以胰島素曲線下面積代表2相分泌。本文中采用AUCcp代替胰島素曲線下面積來避免外源性胰島素對測定值的影響，結(jié)果提示在相同的血糖控制水平，胰島素治療比傳統(tǒng)的口服藥物治療有更好的改善胰島B細(xì)胞的功能的作用，IG30（I30/G30）作為胰島細(xì)胞早時相的功能指標(biāo)在胰島素治療后顯著提高，這是胰島B細(xì)胞功能恢復(fù)的良好證明。

表3 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)（±s）Tab 3 oxidative stress index of 2 groups before and after treatment（±s）

表3 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)（±s）Tab 3 oxidative stress index of 2 groups before and after treatment（±s）

與對照組治療后比較：＊P＜0.01vs.control group after treatment：＊P＜0.01

ROS/IU·mL－1 MDA/nmol·mL－1 GSH/mg·L－1 SOD/U·mL－1治療后1732±5475.34±2.32243.3±44.2110.9±16.2觀察組治療前2144.2±765.18.3±3.2186.5±32.4100.2±23.1治療后1325.4±687.3＊4.8±3.0＊263.2±35.5＊123.8±17.2＊對照組治療前2089.1±672.28.2±2.2176.6±30.498.3±33.1

糖尿病患者體內(nèi)處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)[8]，高血糖使體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和氧化防御之間的持續(xù)失衡導(dǎo)致組織損傷，與機體其他組織細(xì)胞相比，胰島B細(xì)胞可能更容易受到氧化損傷[9]。Sakuraba等[10]研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物的過度表達(dá)可引起胰島細(xì)胞DNA損傷，從而使胰島B細(xì)胞量下降。MDA是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，SOD能清除超氧陰離子保護(hù)細(xì)胞免受損傷。本試驗發(fā)現(xiàn)，在新診斷2型糖尿病患者體內(nèi)過氧化指標(biāo)ROS、MDA明顯增高，抗氧化指標(biāo)GSH、SOD顯著降低，經(jīng)過胰島素治療后ROS和MDA水平有明顯下降，而GSH和SOD水平有明顯升高，這種變化比口服降糖藥物治療的患者更明顯，說明早期胰島素治療，在抗氧化應(yīng)激方面有更佳的優(yōu)勢，且這種效應(yīng)是獨立于糖毒性解除之外的，其中的原因可能與胰島素降糖的速度更快有關(guān)，糖毒性解除的速度和程度可能與降低氧化應(yīng)激水平均有關(guān)。

對于新診斷2型糖尿病患者，早期應(yīng)用胰島素強化血糖，除了使血糖控制良好外尚能改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而一定程度恢復(fù)胰島B細(xì)胞的功能，尤其是早時相功能，這對于長期改善糖尿病患者體內(nèi)的代謝紊亂有著更大的意義。

[1]Ilkova H，Glaser B，Cerasi E.Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment[J].Diabetes Care，2007，27（11）：2597.

[2]Hffner SM，Gonzalez C，Miettinen H，et al.A prospective analysis of the HOMA model.The Mexico city diabetes study[J].Diabetes Care，1996，19（10）：1138.

[3]賈偉平，項坤三.胰島B細(xì)胞功能評估-從基礎(chǔ)到臨床[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21（3）：199.

[4]王德峰，宋光耀，孫 力，等.胰島素對初發(fā)2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能和胰島素抵抗的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2008，28（2）：271.

[5]賈偉平，陸俊茜，高 鑫，等.新診斷2型糖尿病患者一相胰島素分泌和胰島素敏感性評估[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2007，23（2）：100.

[6]盧 松，王成劍，黃榮曦，等.門冬胰島素30格列美脲對初診2型糖尿病患者胰島功能的影響研究[J].中國藥房,2008，19（17）：1329.

[7]楊 坤，郭昆全.胰島素泵快速控制新診斷2型糖尿病患者高血糖狀態(tài)對胰島B細(xì)胞功能的影響[J].中國糖尿病雜志，2006，14（6）：446.

[8]Yu T，Robotham JL，Yoon Y.Increased prodution of reactive oxygen species in hyperglycemic condition requires dynamic changes of mitochondrial morphology[J].Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（8）：2653.

[9]Robertson RP，Harmon J，Tran PO，et al.Glucose toxicity in B cells：type 2 diabetes，good radicals gone bad，and the glutathione connection[J].Diabetes，2003，52（3）：581.

[10]Sakuraba H，Mizukami H，Yagihashi N，et al.Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress related DNA damage in the islet of Japanese type 2 diabetic patients[J].Diabetologia，2002，45（1）：85.