朱飛，何平，劉地川（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶市 400010；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶市 40160）

高血壓患者血管內(nèi)皮功能的改變與高血壓的成因存在著一定的內(nèi)在聯(lián)系，高血壓造成血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮功能障礙加重血壓升高。2009年9月－2010年7月，筆者用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利治療原發(fā)性高血壓并觀察該藥對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，取得一定效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年9月－2010年7月在我院心血管內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓患者120例，符合《中國(guó)高血壓防治指南》（2005年修訂版）、國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（ISH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。高血壓病1、2級(jí)（140 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）≤收縮壓（SBP）＜180 mmHg，90 mmHg≤舒張壓（DBP）＜110 mmHg）。經(jīng)病史、體格檢查，X線、心電圖、超聲及血液生化檢驗(yàn)，排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能不全、心力衰竭、免疫性疾病等。將納入研究的120例患者隨機(jī)均分為2組。2組性別、年齡、病史、一般病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組均進(jìn)行限鹽、低鈉飲食、適當(dāng)鍛煉、減輕體重等基礎(chǔ)治療。治療組口服培哚普利片（天津施維雅公司）4～8 mg，qd；對(duì)照組口服氫氯噻嗪片（常州制藥廠有限公司）25～50 mg，qd。2組均治療8周，用藥期間避免服用有可能影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物，如其他降壓藥或影響血管內(nèi)皮功能的藥物、皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑等。每周隨訪至少1次，包括詢問(wèn)癥狀、服藥情況、不良反應(yīng)和測(cè)血壓、心率，并記錄于觀察表上。

1.3 觀察方法及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血壓測(cè)量 采用臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)，采用雙盲法，由專人于清晨取患者臥位測(cè)右上臂肱動(dòng)脈血壓，連續(xù)測(cè)3次，取其平均值。

1.3.2 血壓療效評(píng)定 按衛(wèi)生部《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》的抗高血壓藥物療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]。顯效：DBP下降＞20 mmHg或下降＜20 mmHg，但降至正常；有效：DBP較治療前下降10～20 mmHg，或下降未達(dá)10 mmHg，但已經(jīng)達(dá)到正常范圍，或SBP較治療前下降＞30 mmHg；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 標(biāo)本收集和檢測(cè) 分別在患者入院時(shí)和治療8周后采集空腹靜脈血10 mL，4℃下離心分離血漿，于－30℃保存待測(cè)。一氧化氮（NO）采用硝酸還原酶法測(cè)定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；內(nèi)皮素-1（ET-1）檢測(cè)試劑盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所提供；血管性假血友病因子（vWF）采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)，試劑盒由北京九強(qiáng)公司提供。上述各指標(biāo)測(cè)定均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)，由專人進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后血壓和心率的變化

2組治療前、后血壓和心率的變化見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血壓和心率的變化（±s）Tab 1 Changes of blood pressure and heart rate between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 2組治療前后血壓和心率的變化（±s）Tab 1 Changes of blood pressure and heart rate between 2 groups before and after treatment（±s）

與本組治療前比較：＊P＜0.01，#P＜0.05；與對(duì)照組比較：ΔP＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.01，#P＜0.05；vs.control group：ΔP＜0.05

DBP/mmHg 103.04±8.3588.73±7.84#102.92±7.2683.18±6.32＊Δ組別對(duì)照組治療組治療前治療后治療前治療后例數(shù)/n 60606060 SBP/mmHg 167.41±14.34138.35±13.26#165.36±12.25128.15±10.02＊Δ心率/次·min－1 77.34±10.5775.56±11.4378.25±12.5676.20±10.38

由表1可見(jiàn)，2組治療后SBP和DBP均顯著下降（P＜0.01或P＜0.05），且培哚普利療效較氫氯噻嗪好（P＜0.05），而2組心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 療效比較

經(jīng)8周治療后，2組療效比較見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較（n）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（n）

由表2可見(jiàn)，治療后2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

2.3 治療前后血漿NO、ET-1、vWF水平的變化

治療前、后血漿NO、ET-1、vWF水平的變化見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of NO，ET-1，vWF between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 2組治療前后NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of NO，ET-1，vWF between 2 groups before and after treatment（±s）

與本組治療前比較：＊P＜0.05，#P＜0.01；與對(duì)照組比較：ΔP＜0.01vs.before treatment：＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.control group：ΔP＜0.01

vWF/%149.25±17.64129.68±16.47＊150.42±18.16115.68±15.35#Δ組別對(duì)照組治療組治療前治療后治療前治療后NO/μmol·L－1 62.73±12.3675.86±10.45＊60.36±10.2286.86±11.15#Δ ET-1/pg·mL－1 71.88±10.7461.36±9.83＊70.35±11.2052.24±8.25#Δ

由表3可見(jiàn)，對(duì)照組治療前、后各項(xiàng)水平無(wú)顯著變化（P＞0.05）。治療組無(wú)論是與治療前比較，還是與對(duì)照組治療前、后比較，在改善血漿NO、ET-1、vWF水平上，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.4 不良反應(yīng)

治療組治療前、后肝腎功能及血電解質(zhì)無(wú)明顯變化，偶有頭暈、胃腸不適、咳嗽等，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；對(duì)照組治療前、后肝腎功能及血電解質(zhì)無(wú)明顯變化，偶有乏力、胃腸不適等，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

近年來(lái)研究[3]發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能損傷參與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及心力衰竭等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。其中，內(nèi)皮功能損傷與高血壓的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，對(duì)內(nèi)皮功能紊亂進(jìn)行干預(yù)治療，已成為防治高血壓的重要環(huán)節(jié)[4]。保護(hù)血管內(nèi)皮功能是近年來(lái)高血壓防治研究的熱點(diǎn)，理想的降壓藥應(yīng)該是在有效降壓基礎(chǔ)上具有血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，對(duì)延緩和阻止高血壓并發(fā)癥的發(fā)生具有非常重要的臨床意義。

正常血管內(nèi)皮可通過(guò)代謝、生成、激活和釋放各種活性物質(zhì)，如NO、前列環(huán)素、內(nèi)皮素等，參與心血管功能的調(diào)節(jié)。NO也稱內(nèi)皮依賴的血管舒張因子，對(duì)血管有舒張作用，在血壓的調(diào)節(jié)、抑制血細(xì)胞黏附于內(nèi)皮以及抑制內(nèi)皮下細(xì)胞增殖等方面有重要作用。ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放，是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，它由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，通過(guò)旁分泌、內(nèi)分泌的途徑對(duì)靶組織和器官發(fā)揮作用，在缺氧、血管切變應(yīng)激等內(nèi)皮功能受損的情況下合成和釋放均增加。通過(guò)測(cè)定其分泌血管活性物質(zhì)的水平，可判斷內(nèi)皮細(xì)胞功能變化，在原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[5]。vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種糖基化蛋白，與血小板膜糖蛋白受體結(jié)合后，黏附于血管內(nèi)皮下組織（膠原等），引起局部血栓形成，從而導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞或動(dòng)脈粥樣硬化[6]。血漿中vWF濃度是檢測(cè)原發(fā)性高血壓患者血漿中血管內(nèi)皮功能損傷程度的最有價(jià)值且具特異性的敏感指標(biāo)，血漿vWF濃度的升高被認(rèn)為是血管損傷或功能紊亂的標(biāo)志[7]。血管內(nèi)皮功能失調(diào)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，在高血壓中扮演極其重要的角色，是“內(nèi)皮-高血壓-心血管事件”鏈的始動(dòng)因子[8]。因此，改善血管內(nèi)皮功能失調(diào)，不僅能有效降低血壓，而且還能防止動(dòng)脈粥樣硬化，最大限度地降低心血管病的發(fā)病率和病死率，具有十分重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)培哚普利治療后高血壓病患者血漿NO濃度升高，ET-1和vWF水平下降，而氫氯噻嗪則變化不明顯。結(jié)果提示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利可抑制ET-1和vWF分泌，并促進(jìn)NO釋放，其機(jī)制在于：（1）通過(guò)減少血管緊張素（Ang）Ⅱ，從而使由AngⅡ介導(dǎo)的ET分泌減少。（2）通過(guò)對(duì)血管加壓素系統(tǒng)的抑制，從而抑制由加壓素介導(dǎo)的ET分泌增加。（3）抑制緩激肽的降解，從而抑制血小板活化和改善內(nèi)皮功能，降低循環(huán)中ET濃度。NO水平增高以及vWF降低的機(jī)制大體與ET分泌機(jī)制相同，采用Ang轉(zhuǎn)換酶抑制劑后，內(nèi)皮依賴性的舒張血管作用增強(qiáng)，反饋抑制ET合成，使內(nèi)皮功能改善，由內(nèi)皮源NO合成酶（eNOS）誘導(dǎo)的NO合成增多，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞改善后，由Weibel-Palade小體發(fā)生變形性損害而釋放的vWF明顯減少，血漿vWF水平較降壓前有明顯降低，從而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，起到降壓、抗高血壓、降低靶器官受損及動(dòng)脈硬化，改善血液凝固性等作用。

綜上所述，培哚普利不僅可有效緩解原發(fā)性高血壓臨床癥狀，而且可有效升高NO水平，降低ET-1、vWF水平，值得進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

[1]《中國(guó)高血壓防治指南》修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南[M].2005年修訂版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：2-14.

[2]中華心血管雜志編委會(huì)心血管藥物對(duì)策專題組.心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議[J].中華心血管病雜志，1998，26（1）：5.

[3]陳 明，胡申江.高血壓病血管內(nèi)皮功能障礙及治療[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2005，26（3）：222.

[4]陶 軍.高血壓的新認(rèn)識(shí)與診治進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29（9）：783.

[5]Hluhocka Z，Umnemva V，Heller S，et al.Ismild essential hypertension without obviousorgan complications and risk factors associated with increased levels of circulating markers of endothelial dysfunction[J].Vnitr Lek，2002，48（8）：718.

[6]陳樣新，傅國(guó)勝.血管緊張素Ⅱ及其受體與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系[J].臨床心血管病雜志，2003，19（11）：698.

[7]吳立峰，蘇 群.高血壓病患者血漿內(nèi)皮素、血管性假血友病因子的改變及其臨床意義[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2006，18（7）：469.

[8]Hirsch AT.Vascular disease，hypertension，and prevention：“from endothelium to clinic events”[J].JACC，2003，42（2）：377.