季 瑋，江艷芬，陳春葉（上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，上海市 200082）

急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）是臨床常見(jiàn)病之一，其發(fā)病率、致殘率和致死率均很高。其中，炎癥反應(yīng)在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種急性期蛋白，是反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)一項(xiàng)較靈敏的指標(biāo)；而纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）不僅是形成血栓的重要物質(zhì)，影響著全血及血漿黏度，同時(shí)又是常見(jiàn)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。血漿CRP和Fg的增高都是腦梗死的重要且有意義的指標(biāo)。近年來(lái)的研究[1，2]已證實(shí)，CRP和Fg的檢測(cè)對(duì)腦梗死的診斷、治療和預(yù)后有一定參考價(jià)值。血塞通注射液能有效的改善腦梗死病灶的供血，提高機(jī)體對(duì)缺氧耐受力和對(duì)抗氧自由基的作用，是治療急性腦梗死的有效藥物。而依達(dá)拉奉是一種新型羥自由基清除劑，大量臨床研究[3]證實(shí)，該藥可有效清除急性腦梗死患者體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，減輕自由基對(duì)腦缺血再灌注的損傷作用，改善患者神經(jīng)功能，具有腦保護(hù)作用。由于急性腦梗死的病理生理改變是一系列復(fù)雜的過(guò)程，針對(duì)任何單一環(huán)節(jié)治療，不可能完全有效的阻止神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷，只有聯(lián)合應(yīng)用作用于不同機(jī)制的藥物才能達(dá)到協(xié)同作用。李濱等[4]在血塞通注射液的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依達(dá)拉奉，提高了急性腦梗死患者的療效。但目前尚無(wú)研究闡述依達(dá)拉奉和血塞通聯(lián)合治療急性腦梗死時(shí)，對(duì)機(jī)體凝血和炎癥反應(yīng)等指標(biāo)的影響。本研究旨在通過(guò)觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合血塞通對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的治療作用，及對(duì)其血漿CRP和Fg的影響，以進(jìn)一步評(píng)估該治療的療效及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月－2010年12月我院急診科收治的急性腦梗死患者80例，發(fā)病時(shí)間在72 h內(nèi)，均為首次發(fā)病或過(guò)去患病后未留下神經(jīng)功能缺損患者，符合1995年第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)頭顱CT證實(shí)為新發(fā)病灶，排除腦出血和嚴(yán)重并發(fā)癥（急性心肌梗死、各種急慢性炎癥、腫瘤、結(jié)締組織病、嚴(yán)重肝腎功能或心功能衰竭等），應(yīng)用炎癥抑制藥物和/或免疫抑制劑者不納入本研究。

1.2 分組及治療方法

符合條件者按就診時(shí)間1∶1分為2組。治療組:男性23例，女性17例，平均年齡（64.8±5.2）歲，發(fā)病時(shí)間（24.1±12.8）h，其中腦葉梗死13例、小腦梗死2例、基底節(jié)梗死19例、多發(fā)性梗死6例，伴高血壓病者21例、糖尿病者10例。對(duì)照組:男性22例，女性18例，平均年齡（63.9±5.1）歲，發(fā)病時(shí)間（23.5±12.1）h，其中腦葉梗死14例、小腦梗死1例、基底節(jié)梗死20例、多發(fā)性梗死5例，伴高血壓病者19例、糖尿病者11例。2組患者在年齡、性別構(gòu)成比、發(fā)病時(shí)間及梗死部位等相關(guān)因素方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

對(duì)照組給予注射用血塞通（凍干無(wú)菌粉末）（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，每支0.2 g）0.4 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，靜脈滴注，治療組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，每支10 mg）30 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，靜脈滴注，2組療程均為14 d。研究期間根據(jù)患者病情允許使用脫水劑及降糖、降壓等藥物，禁止使用溶栓、降纖、抗凝藥物及胞二磷膽堿等其他神經(jīng)細(xì)胞活化劑。

1.3 觀察指標(biāo)及觀察方法

在治療前及治療后第14天測(cè)定血漿CRP及Fg水平。在治療前及治療后第14天按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scales，NIHSS）評(píng)分對(duì)患者的意識(shí)、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙和忽視癥等11項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)分，以評(píng)價(jià)其神經(jīng)功能缺損情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血漿CRP濃度變化

治療14 d后，對(duì)照組CRP較治療前有顯著下降（P＜0.05），但治療組較對(duì)照組下降更明顯（P＜0.01），詳見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血漿CRP濃度比較（mg·L－1，）Tab 1 Comparison of peripheral concentration of CRP between 2 groups before and after treatmen（tmg·L－1，）

表1 2組治療前后血漿CRP濃度比較（mg·L－1，）Tab 1 Comparison of peripheral concentration of CRP between 2 groups before and after treatmen（tmg·L－1，）

組別治療組對(duì)照組治療后第14天10.5±4.515.2±4.8例數(shù)/n 4040治療前20.6±7.620.4±7.8

2.2 2組患者治療前后Fg濃度變化

治療14 d后，對(duì)照組Fg較治療前有顯著下降（P＜0.05），但治療組較對(duì)照組下降更明顯（P＜0.01），詳見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后Fg濃度比較（g·L－1，）Tab 2 Comparison of concentration of Fg between 2 groups before and after treatmen（tg·L－1，）

表2 2組治療前后Fg濃度比較（g·L－1，）Tab 2 Comparison of concentration of Fg between 2 groups before and after treatmen（tg·L－1，）

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2.3 2組治療前后NIHSS評(píng)分變化

治療14 d后，2組NIHSS評(píng)分均顯著降低，但治療組較對(duì)照組降低更顯著（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后的NIHSS評(píng)分比較（）Tab 3 Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment（）

表3 2組治療前后的NIHSS評(píng)分比較（）Tab 3 Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment（）

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2.4 不良反應(yīng)

治療組發(fā)生輕度膽紅素尿1例；對(duì)照組發(fā)生輕微皮膚瘙癢1例，停藥后均自行好轉(zhuǎn)；2組均未見(jiàn)梗死后出血。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

CRP是炎癥反應(yīng)的時(shí)相蛋白之一，正常情況下其是存在于血清或血漿中的一種微量蛋白。有研究[6]表明，體內(nèi)CRP濃度與炎癥累及的血管范圍、所造成的動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度及可能形成的梗死面積成正相關(guān)，因此其已被視為缺血性腦卒中預(yù)后的獨(dú)立預(yù)報(bào)因素。本研究亦顯示，急性腦梗死患者血漿CRP濃度顯著增高。

急性腦梗死相關(guān)區(qū)域的腦組織嚴(yán)重缺血，導(dǎo)致組織能量代謝障礙，電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，同時(shí)興奮性氨基酸釋放增加，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）通道開(kāi)放，產(chǎn)生大量的氧自由基，最終造成腦細(xì)胞損傷[7，8]。通過(guò)花生四烯酸反應(yīng)可形成具有高度生物活性的物質(zhì)，引起局部白細(xì)胞增多，從而加速合成CRP。降低血漿CRP水平現(xiàn)已成為治療急性腦血管病的一個(gè)新靶點(diǎn)，在曹紅等[9]的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用他汀類藥物可有效降低血漿CRP水平，改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損。

Fg作為一種糖基化蛋白，同時(shí)又是常見(jiàn)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，其增加往往是機(jī)體的一種非特異反應(yīng)，炎癥、感染、外傷均可使其水平升高。其水平上升已被證實(shí)為缺血性心腦血管疾病主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[10，11]。并且Fg已被視為是與膽固醇一樣重要的危險(xiǎn)因素，可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮的通透性，對(duì)急性腦梗的發(fā)生、發(fā)展起著一定的作用[12]。本研究的結(jié)果也與此相符。

血塞通的主要成分是三七總皂苷，能抑制血小板聚集，使血黏度降低，促進(jìn)纖溶作用；能增加組織的血流量，改善微循環(huán)，減少組織的缺血、缺氧，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)及再生；可保護(hù)細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶的活力，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)源性氧自由基的清除，緩解組織細(xì)胞的缺血、缺氧，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)及再生，從而對(duì)腦組織缺血病理變化各環(huán)節(jié)都具有治療作用[13]，適用于急性腦梗死患者的治療。

依達(dá)拉奉能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，抑制氧自由基的產(chǎn)生，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥遞質(zhì)白三烯的生成，降低羥自由基的濃度，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡；減輕自由基對(duì)組成細(xì)胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷，對(duì)抗細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞的過(guò)氧化作用，從而減輕腦水腫和腦組織損傷。

研究[14～16]表明，依達(dá)拉奉和腦卒中急性期使用的多種中成藥（燈盞花、苦碟子和丹參等）合用時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相互藥效降低，并能增強(qiáng)主要藥物的藥效，安全有效。本研究在血塞通注射液的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依達(dá)拉奉，加強(qiáng)了改善急性腦梗死患者神經(jīng)缺損癥狀的療效，進(jìn)一步降低了其血漿CRP和Fg濃度，未增加臨床不良事件的發(fā)生。

本研究中，對(duì)照組治療后血漿CRP和Fg均明顯下降，也反映出血塞通的腦保護(hù)作用。加用依達(dá)拉奉后，血漿CRP和Fg水平下降尤為明顯，但有研究[17]表明，依達(dá)拉奉本身不影響血凝系統(tǒng)，故其對(duì)血Fg水平的影響，可能與其能減少炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)，從而降低Fg水平。這也支持二者聯(lián)用對(duì)腦的保護(hù)作用這一觀點(diǎn)。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合血塞通治療急性腦梗死能夠降低患者血漿CRP和Fg的濃度，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，進(jìn)一步提高臨床治療效果，其作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究探討。

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