陸思靜，李 鑫，郭雷靜，單麗娜（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科，錦州市 121001）

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種條件致病菌，主要引起呼吸道感染，也可引發(fā)菌血癥、手術(shù)部位感染等。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，不動(dòng)桿菌耐藥性日漸增加，出現(xiàn)了對(duì)目前常規(guī)檢測(cè)的抗菌藥物全耐藥的菌株，稱之為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（PDR-Ab）的出現(xiàn)，使臨床醫(yī)師在選擇抗菌藥物治療該菌引起的感染時(shí)十分棘手。迄今為止，如何治療仍是一個(gè)全球范圍的難題。有報(bào)道[1]顯示，PDR-Ab對(duì)舒巴坦敏感率最高，對(duì)米諾環(huán)素具有較高敏感性。本研究旨在了解頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素在治療由PDR-Ab引起的下呼吸道感染中的療效及安全性，以便為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年1月－2010年1月下呼吸道感染且標(biāo)本培養(yǎng)為PDR-Ab的病例共42例，其中男性28例，女性14例，年齡36～72歲，基礎(chǔ)疾病為慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭26例（包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎4例）、支氣管擴(kuò)張6例、社區(qū)獲得性肺炎4例、多發(fā)傷并肺炎2例、腦出血術(shù)后吸入性肺炎4例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PDR-Ab的鑒定分析 采用美國Dade公司生產(chǎn)的Microcan WalkAway 40全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)及其配套的鑒定藥敏復(fù)合板，以微量稀釋法測(cè)定來自下呼吸道痰液、肺泡灌洗液標(biāo)本，對(duì)14種抗生素（氨芐西林/舒巴坦、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星、哌拉西林、慶大霉素、替卡西林/克拉維酸鉀、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他定、妥布霉素、亞胺培南、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）的最低抑菌濃度（MIC）進(jìn)行測(cè)定。質(zhì)控菌株:銅綠假單胞菌ATCC27853、大腸埃希菌ATCC25922（均為遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院微生物科提供）。對(duì)以上常規(guī)檢測(cè)的14種抗菌藥物均耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，謂之PDR-Ab，考慮引起下呼吸道感染的共42株，納入試驗(yàn)。

1.2.2 參照下呼吸道感染臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]（1）患者出現(xiàn)咳嗽、痰黏稠，肺部出現(xiàn)濕音，并有下列情況之一:1）發(fā)熱；2）白細(xì)胞總數(shù)和（或）嗜中性粒細(xì)胞比例增高；3）X線顯示肺部有炎性浸潤性病變。（2）慢性氣道疾患患者穩(wěn)定期（慢性支氣管炎伴或不伴阻塞性肺氣腫、哮喘、支氣管擴(kuò)張癥）繼發(fā)急性感染，并有病原學(xué)改變或X線胸片顯示與入院時(shí)比較有明顯改變或新病變。

1.2.3 剔除病例標(biāo)準(zhǔn) （1）有青霉素或頭孢菌素過敏者；（2）有意識(shí)障礙或有感知障礙，不能很好配合者；（3）嚴(yán)重肝腎功能衰竭，肌肝清除率＜30 mL·min－1或需要血液透析者；（4）用藥過程因故中斷治療，未能完成預(yù)定療程者。

1.3 分組及治療方法

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，采用開放隨機(jī)對(duì)照方法，1︰1分為A組和B組。治療觀察期間，2組患者性別、年齡、病種及平均治療天數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

A組:給予頭孢哌酮/舒巴坦2.0 g，靜脈滴注，bid，藥品由輝瑞制藥有限公司提供。B組:給予頭孢哌酮/舒巴坦2.0 g，靜脈滴注，bid，藥品由沈陽中國醫(yī)科大學(xué)提供。2組均聯(lián)合口服米諾環(huán)素1.0 g，tid，藥品由惠氏制藥有限公司提供。2組療程均為7～10 d。

1.4 觀察項(xiàng)目

在治療過程中觀察并記錄患者的體溫、肺部體征及血細(xì)胞分析、血?dú)夥治黾案?、腎功能等變化；治療前及治療后7 d做痰及肺泡灌洗液的培養(yǎng)+藥物敏感試驗(yàn)、拍胸部X線片；記錄治療過程中出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)以及相應(yīng)的治療措施。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)衛(wèi)生部《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》[3]進(jìn)行評(píng)定。痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn):病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效:用藥72 h后，病情無明顯改善或有加重者?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]

清除:治療結(jié)束后所取標(biāo)本中無致病菌生長；部分清除:在原有2種以上致病菌中有1種被清除；未清除:治療結(jié)束后原有致病菌仍然存在；替換:經(jīng)治療后原有致病菌消失，而在治療期間或治療后又分離出1種新的致病菌，但無癥狀，無需治療；再感染:治療結(jié)束后分離到1種新的致病菌，并出現(xiàn)感染癥狀和體征，需治療。

1.7 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]

按與藥物有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)5級(jí)評(píng)定臨床反應(yīng)。前三者合計(jì)為不良反應(yīng)，據(jù)此計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，比較細(xì)菌清除率采用Disher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

根據(jù)臨床癥狀、體征、胸部X線檢查，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類以及痰細(xì)菌學(xué)檢測(cè)結(jié)果，A組痊愈率為14.2%，總有效率為52.4%；B組痊愈率為19%，總有效率為57.1%，A組療效與B組相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 2組臨床療效比較（n）Tab 1 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（n）

2.2 細(xì)菌學(xué)療效

治療開始前共獲得PDR-Ab 42株，同時(shí)培養(yǎng)出銅綠假單胞菌4株。治療7 d后進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，共獲得PDR-Ab 25株、銅綠假單胞菌5株，無白色念珠菌感染。A組PDR-Ab清除率為38.1%（12/21），B組為 42.9%（13/21），2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明進(jìn)口頭孢哌酮/舒巴坦的痰菌的清除作用與國產(chǎn)頭孢哌酮/舒巴坦療效相當(dāng)。2組總細(xì)菌清除率為40.5%（25/42）。

2.3 不良反應(yīng)

A組出現(xiàn)不良反應(yīng)2例（2/21），占9.5%，表現(xiàn)為輕微腹瀉1例，血小板略下降1例。B組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（3/21），占14.2%，其中血細(xì)胞及血小板略下降1例，惡心、嘔吐1例；皮疹、皮膚瘙癢1例。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組總不良反應(yīng)發(fā)生率為12%，因癥狀輕微，2組患者均未退出觀察。

3 討論

不動(dòng)桿菌屬是非發(fā)酵糖類革蘭陰性桿菌，廣泛分布于自然界和醫(yī)院環(huán)境中。隨著廣譜抗生素和免疫抑制劑的廣泛使用，許多國家和地區(qū)都出現(xiàn)了PDR-Ab。目前，可供臨床醫(yī)師最后選擇用于治療PDR-Ab感染的藥物僅包括多粘菌素、含舒巴坦復(fù)合制劑、米諾環(huán)素和替加環(huán)素[6]。

盡管多粘菌素E靜脈給藥治療PDR-Ab感染的好轉(zhuǎn)率可達(dá)57%～80%，但其腎毒性的發(fā)生率為0～37%[7]。且國內(nèi)現(xiàn)很難買到，因而其廣泛應(yīng)用及觀察仍需相當(dāng)長的時(shí)間。

替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，是半合成的米諾環(huán)素的衍生物。世界各地的研究[8]發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性多在90%以上，但也有報(bào)道稱從未接受替加環(huán)素治療的患者分離的PDR-Ab對(duì)替加環(huán)素的耐藥率高達(dá)66%[9]。目前，替加環(huán)素尚無統(tǒng)一的體外藥物敏感性試驗(yàn)方案，且可靠性仍需進(jìn)一步研究。

進(jìn)口的頭孢哌酮/舒巴坦價(jià)格比較昂貴，未能在有些基層醫(yī)院應(yīng)用。而國產(chǎn)頭孢哌酮/舒巴坦價(jià)格低廉，在廣大基層醫(yī)院甚至農(nóng)村均有藥品提供。本研究結(jié)果顯示，2組的有效率分別為52.4%、57.1%，均有較好的臨床療效。早在2007年，我國CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性監(jiān)測(cè)顯示[10]:鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦敏感率最高，并高于碳青霉烯類抗生素，本研究結(jié)果與之有相似結(jié)論。

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)米諾環(huán)素的耐藥率為14.0%～34.4%，低于對(duì)亞胺培南的耐藥率。但米諾環(huán)素用于治療不動(dòng)桿菌屬感染患者尚缺乏臨床資料。因米諾環(huán)素現(xiàn)僅有口服制劑，單獨(dú)用于PDR-Ab引起的下呼吸道感染的治療，考慮不能勝任。本研究正是基于此，將國產(chǎn)與進(jìn)口頭孢哌酮/舒巴坦與其聯(lián)合應(yīng)用，用于臨床觀察。結(jié)果顯示，2組均有較好的臨床療效和安全性，不良反應(yīng)的發(fā)生率分別是9.5%、14.2%。米諾環(huán)素的抗菌作用是通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白的合成而起作用，與舒巴坦的作用機(jī)制不同，應(yīng)具有協(xié)同作用。

綜上所述，頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療PDR-Ab引起的下呼吸道感染，療效較好，且不良反應(yīng)少，但本研究病例數(shù)少，須繼續(xù)行大樣本多中心研究?？傊?，上述數(shù)據(jù)表明，國產(chǎn)與進(jìn)口的頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療PDR-Ab引起的下呼吸道感染均是有效和安全的，可為廣大基層醫(yī)院治療PDR-Ab引起的感染提供參考。

[1]Timurkaynak F，Can F，Azap OK，et al.In vitro activities of non-traditional antimicrobials alone or in combination against multidrug-resistant strains of pseudomonas aeruginosa and acinetobacter baumannii isolated from intensive care units[J].Int J Antimicrob Agents，2006，27（3）:224.

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2003，15（7）:460.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編.新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則[S].1993:7.

[4]American Thoracic Society.Guidelines for the managemerit of adults with community-acquired pneumonia diagnosis，assessmentof severity，antimicrobial therapy，and prevention[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，163（7）:1730.

[5]李家泰.新藥臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)評(píng)價(jià)方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化問題[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，1997，11（2）:101.

[6]Zhou H，Yang Q，Yu YS，et al.Clonal spread of imipenem-resistant acinetobacter baumannii among different cities of China[J].J Clin Microbiol，2007，45（12）:4054.

[7]Koomanachai P，Tiengrim S，Kiratisin P，et al.Efficacy and safety of colistin（colistimethate sodium）for therapy of infections caused by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa and acinetobacter baumannii in siriraj hospital，Bangkok，Thailand[J].Int J Infect Dis，2007，11（5）:402.

[8]Halstead DC，Abid J，Dowzicky MJ.Antimicrobial susceptibility among acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex and enterobacteriaceae collected as part of the tigecycline evaluation and surveillance trial[J].J Infect，2007，55（1）:49.

[9]Navon-Venezia S，Leavitt A，Carmeli Y.High tigecycline resistance in multidrug-resistant acinetobacter baumannii[J].Antimicrob Chemother，2007，59（4）:772.

[10]史俊艷，張小江，徐英春，等.2007年中國CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國感染與化療雜志，2009，9（3）:196.