楊 悅，粟高超（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽市 110016）

目前，全球每年有超過900萬名5歲以下兒童死亡，其中半數(shù)以上致死的疾病和病患是能夠通過使用適合患病兒童年齡、身體狀況和體重的安全的兒科基本藥物進(jìn)行治療的。而許多基本藥物還沒有適合兒童的劑型，或者在藥物的有效性和安全性方面沒有足夠的信息[1]。2006年8月，世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（UNICEF）聯(lián)合專家會(huì)議召開，審查了兒童基本藥物所存在的問題，要求在《WHO基本藥物示范目錄》中，根據(jù)兒童用藥的臨床需要和疾病負(fù)擔(dān)增加兒童基本藥物[2]。2007年，世界衛(wèi)生大會(huì)通過了WHA60.20號(hào)關(guān)于“為兒童提供更好的藥物”的決議，發(fā)布了第1版《兒童基本藥物示范目錄》；同年，WHO發(fā)起了“量身制定兒童藥物”的全世界活動(dòng)，目的在于提高認(rèn)識(shí)和加速行動(dòng)，解決所有15歲以下兒童更方便地獲取和利用安全專用藥物的問題[3]。2009年，WHO發(fā)布了第2版《兒童基本藥物示范目錄》，目前最新版更新到2010年3月，該版共收錄272個(gè)藥品。

2010年，我國(guó)大陸地區(qū)14歲以下（含14歲）人口約為2.2億人，已經(jīng)占到我國(guó)總?cè)丝诘?6.60%[4]。UNICEF估計(jì)每年全世界有970萬名兒童死亡，其中約41.5萬名（占4.3%）在中國(guó)[5]。兒童正處在生長(zhǎng)發(fā)育階段，各方面身體條件并不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為是成人的等比例縮小，藥物在其體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化代謝和排泄均有很大的差異，各年齡段兒童的身高、體重、體表面積、組織器官、內(nèi)臟功能等差別很大，其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)過程極具特殊性[6]。正是由于這些原因，兒童被公認(rèn)為弱勢(shì)群體。面對(duì)如此龐大的弱勢(shì)群體，到目前為止，我國(guó)尚未擁有一部專門針對(duì)兒童的基本藥物目錄，同時(shí)我國(guó)藥品市場(chǎng)上也缺乏適合兒童的劑型或劑量。本文旨在通過對(duì)比我國(guó)基本藥物目錄中兒童用藥與《WHO兒童基本藥物示范目錄》藥物，找出我國(guó)目前基本藥物中兒童用藥方面的欠缺與不足，同時(shí)介紹國(guó)外針對(duì)兒童用藥的相關(guān)要求，為建立適合我國(guó)兒童的基本藥物目錄與配套處方集提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

WHO官方網(wǎng)站發(fā)布的《WHO兒童基本藥物示范目錄》第2版（2010年3月更新英文版）（以下簡(jiǎn)稱“EMLc”）[7]，《WHO兒童示范處方集》（基于《WHO兒童基本藥物示范目錄》第2版2009年版）（以下簡(jiǎn)稱“WMFc”）[8]，我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的《國(guó)家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）（National Essential Drug List，以下簡(jiǎn)稱“NEDL（基層）”）[9]以及《國(guó)家基本藥物處方集（化學(xué)藥品和生物制品）》（2009年版·基層部分）（National Formulary of Essential Drug，以下簡(jiǎn)稱“NFED（處方集）”）[10]。

1.2 研究方法

采用Excel表，錄入兩處方集和兩目錄的藥物信息和分類信息。描述性分析兩處方集的作用和項(xiàng)目設(shè)定，兩目錄藥品的數(shù)量、劑型上的異同。查閱國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)，闡述國(guó)外對(duì)于兒童年齡分類和兒童劑型的經(jīng)驗(yàn)與建議。

2 結(jié)果

2.1 WMFc與NFED（處方集）比較

2.1.1 作用比較 WMFc為廣大醫(yī)療衛(wèi)生工作者和國(guó)家兒童藥品計(jì)劃提供最詳盡的關(guān)于如何使用基本藥物信息，其編者在編寫過程中所參考的現(xiàn)有最佳證據(jù)均來自兒童臨床研究，且這些研究得到了WHO專家委員會(huì)的評(píng)價(jià)和認(rèn)定。因此，WMFc能在一定程度有效地保證兒童用藥安全、有效。WMFc的另一個(gè)目標(biāo)是不僅要介紹如何使用基本藥物，更是要指明兒童用藥的哪些方面還需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

NFED（處方集）旨在幫助基層醫(yī)務(wù)人員了解和形成科學(xué)規(guī)范的用藥概念，有效地服務(wù)患者，同時(shí)引導(dǎo)廣大患者建立良好的用藥習(xí)慣，促進(jìn)安全合理用藥。WMFc與NFED（處方集）共同的目的是保證用藥的安全和有效，WHO參考權(quán)威的臨床資料，科學(xué)評(píng)價(jià)資料的等級(jí)，采用循證的方法得出的方案較客觀、可信度高。

2.1.2 項(xiàng)目比較 NFED（處方集）含有9個(gè)項(xiàng)目，WMFc共含有15個(gè)項(xiàng)目。兩處方集所包含的項(xiàng)目比較詳見表1。

表1 WMFc與NFED（處方集）所包含的項(xiàng)目比較Tab 1 Comparison of the items of WHO Model Formulary for Children and National Formulary

由表1可見，兩處方集重合的項(xiàng)目有8個(gè)，需要指出的是，WMFc和NFED（處方集）中注意事項(xiàng)的內(nèi)容是不同的。WMFc中注意事項(xiàng)的內(nèi)容是標(biāo)明藥品的其他名稱、不同拼法的名字或者縮寫，而NFED（處方集）中的注意事項(xiàng)是藥品可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，哪些方面應(yīng)該注意，類似于WMFc的黑框警告。NFED（處方集）獨(dú)有的項(xiàng)目是藥理學(xué)，這與NEDL（基層）分類方法相吻合，即依據(jù)臨床藥理學(xué)進(jìn)行分類。WMFc獨(dú)有的項(xiàng)目是ATC代碼、預(yù)防措施、腎損傷、肝損傷、說明（Notes）、黑框警告、參考文獻(xiàn)，在這些WMFc獨(dú)有的項(xiàng)目中，ATC代碼項(xiàng)說明了EMLc是按照解剖-治療-化學(xué)分類的，這一分類規(guī)則在國(guó)際上使用比較廣泛。預(yù)防措施項(xiàng)是指任何預(yù)防措施或監(jiān)測(cè)要求的細(xì)節(jié)。腎損傷、肝損傷項(xiàng)分別指某藥品可能對(duì)人體的腎、肝的損害，并給出適當(dāng)建議。說明（Notes）項(xiàng)指的內(nèi)容包括一些輔助信息，例如行政指令、患者建議、貯藏建議。黑框警告項(xiàng)的作用是當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)或不良反應(yīng)與藥物的使用有關(guān)時(shí)，需有明顯的警告。參考文獻(xiàn)項(xiàng)內(nèi)容是列出了編寫某藥品處方集時(shí)所參考的文獻(xiàn)，該項(xiàng)目增加了WMFc的可信度和透明度，同時(shí)也體現(xiàn)了WMFc的目標(biāo)之一，即為了進(jìn)一步的研究。

2.1.3 用法用量項(xiàng)目比較 WHO為了更好地為兒童提供最佳的劑型和準(zhǔn)確的用法用量，將其劃分為7個(gè)階段:早產(chǎn)兒（胎齡＜38周）、正常胎齡兒（胎齡＞38周）、新生兒（出生后0～30天）、嬰兒（1個(gè)月～2歲）、幼兒（2～6歲）、兒童（6～12歲）和未成年人（12～18歲），并建議不同時(shí)期兒童適合劑型[11]。WMFc的使用范圍是針對(duì)12歲以下的兒童，也按照年齡對(duì)其進(jìn)行了分類，再根據(jù)其分類決定藥物劑量。WMFc將其分為3類:新生兒（0～28天）、嬰兒（1個(gè)月～12個(gè)月）、兒童（1～12歲）。WMFc根據(jù)將藥品按照兒童所處的年齡階段不同，建議不同的劑量，提高了兒童用藥的安全性和有效性。我國(guó)NFED（處方集）個(gè)別藥品根據(jù)不同年齡段，建議使用不同劑量，但大部分藥品沒有按兒童年齡分類，使用起來仍需要按照NFED（處方集）的附錄四進(jìn)行年齡、體重或表面積進(jìn)行折算。按年齡和體重折算劑量雖然簡(jiǎn)便易行但存在較大誤差，而按體表面積折算雖然較合理但是計(jì)算復(fù)雜不簡(jiǎn)便。筆者以抗微生物藥中的抗阿米巴病藥及抗滴蟲病藥甲硝唑?yàn)槔?，比較分析了兩處方集中用法用量項(xiàng)目的內(nèi)容，詳見表2。

2.2 EMLc與NEDL（基層）比較

2.2.1 藥物比較 WHO EMLc是供12歲以下兒童使用的，我國(guó)NEDL（基層）中并未說明具體針對(duì)哪部分人群，為方便兩目錄比較，筆者將NFED（處方集）中注意事項(xiàng)和用法用量項(xiàng)目中涉及到兒童使用說明的藥物提取出來，認(rèn)為該類藥品是我國(guó)NEDL（基層）中的兒童用藥。經(jīng)查閱NFED（處方集），符合以上要求的藥品共168個(gè)藥品，約占NEDL（基層）共收錄的205個(gè)藥品當(dāng)中的81.95%，涉及的分類除免疫系統(tǒng)藥、婦產(chǎn)科用藥、計(jì)劃生育用藥外的其他21個(gè)藥品類型，詳見表3。我國(guó)NEDL（基層）覆蓋面較廣，基本涵蓋了兒童日常所需藥品，其中包括WHO調(diào)查的5歲以下兒童高死亡率和發(fā)病率的疾病:肺炎、腹瀉、瘧疾、新生兒白血病、人類免疫缺陷病毒（HIV）、維生素A缺乏、劇痛[12]。

2.2.2 以抗微生物藥為例進(jìn)行兩目錄劑型對(duì)比 我國(guó)NEDL（基層）中兒童用藥共涉及270個(gè)制劑，包括21個(gè)劑型。將藥品按劑型分類，統(tǒng)計(jì)藥品品種數(shù)，發(fā)現(xiàn)口服常釋劑型所占比例最大為44.81%，其次為注射劑37.78%，二者的總和比例高達(dá)82.59%[13]。這說明我國(guó)NEDL（基層）中口服常釋劑、注射劑兩大傳統(tǒng)劑型占大多數(shù)，而擁有其他劑型的藥品數(shù)量非常少，缺乏兒童適合的劑型，如混懸劑、滴耳劑、栓劑等，而在兩大傳統(tǒng)劑型中也缺乏適合兒童的劑型，尤其是口服液、刻痕片、咀嚼片等兒童常用劑型。傳染病和寄生蟲病是導(dǎo)致我國(guó)15歲以下兒童死亡的主要疾病之一[14]，我國(guó)NEDL（基層）抗微生物藥中兒童用藥也最多，因此筆者選取了19種NEML（基層）和EMLc均有的抗微生物藥進(jìn)行劑型比較，詳見表4。

表2 甲硝唑（Metronidazole）在兩處方集中的用法用量比較Tab 2 Comparison of dosage and usage of metronidazole between 2 formularies

表3 EMLc與NEDL（基層）中兒童用藥的比較分析Tab 3 Comparison of pediatric medicines between EMLc and NEDL

由表4可見，NEML（基層）收錄的這19種抗微生物藥，包括的劑型有膠囊、普通片劑、分散片、腸溶衣片、注射液、注射用無菌粉末，而缺少適合兒童使用的口服液、口服粉劑、口服液用粉劑（沖劑）、混懸劑、含化片劑。其中，EMLc收錄的這19種藥物中含有口服液、口服粉劑或口服液用粉劑（沖劑）有11種藥品，可見WHO認(rèn)為口服液劑型的抗微生物藥非常適合兒童使用。

3 討論

3.1 加強(qiáng)NFED（處方集）中針對(duì)兒童合理用藥的指導(dǎo)

NFEM（處方集）的使用范圍是在基層，但是指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員與患者合理、安全用藥是不分基層與否的，無論在基層還是在大城市，對(duì)于藥品使用的指導(dǎo)都應(yīng)該是詳細(xì)、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)，并且是有依據(jù)的。兒童在社會(huì)中屬于弱勢(shì)群體，因此尤其應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童的用藥指導(dǎo)。主要在以下3個(gè)方面需要加強(qiáng):（1）在處方集中應(yīng)增設(shè)肝毒性、腎毒性等項(xiàng)目，這樣能讓使用者更明確藥品毒性。（2）在對(duì)兒童藥品的用法用量項(xiàng)目中，應(yīng)按照兒童的年齡進(jìn)行分類，再按照不同的分類對(duì)兒童建議不同的劑量，這樣更有利于兒童的安全、合理用藥。歐洲藥品管理局（EMA）將不同劑型針對(duì)不同時(shí)期兒童分為5個(gè)等級(jí)[15]，可供我國(guó)參考，詳見表5。（3）為提高處方集的可信度和透明性，應(yīng)增設(shè)參考文獻(xiàn)項(xiàng)目收錄制定該藥品相關(guān)信息時(shí)所參考的文獻(xiàn)。

3.2 NEDL（基層）需增加適合兒童的劑型

表4 抗微生物藥劑型比較Tab 4 Comparison of dosage form of antimicrobial agent

表5 EMA根據(jù)不同時(shí)期兒童對(duì)劃分劑型等級(jí)矩陣Tab 5 Dosage form level matrix for children in different stages

續(xù)表5Continued Tab 5

目前，美國(guó)已經(jīng)上市的兒童劑型有溶液劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、混懸劑干粉、分散片、泡騰片、咀嚼片、刻痕片、微量口服粉末或顆粒等[16]。這些同樣也是WHO EMLc規(guī)定的適合兒童使用的劑型，這些劑型能提高兒童用藥的安全性、有效性、方便性。雖然我國(guó)NEDL（基層）中收錄的兒科藥品覆蓋面較廣，但缺乏適合兒童使用的劑型，如刻痕片、糖漿劑、混懸劑等。我國(guó)藥品市場(chǎng)同樣也缺乏適合兒童使用的劑型，市場(chǎng)上常見的3500多個(gè)制劑品種中，兒童藥物劑型只有60多種[17]。其主要原因:一是研發(fā)能力不足，對(duì)兒童用藥的研發(fā)還存在諸多阻礙；二是國(guó)內(nèi)兒童專用藥生產(chǎn)廠家很少，多數(shù)兒童藥品都是制藥企業(yè)附帶進(jìn)行少量生產(chǎn)；三是我國(guó)藥物安全監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)資源不足，由于兒童、特別是幼兒的非語言交流往往易被誤解或忽視，即使兒童發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，通常也不會(huì)通報(bào)給衛(wèi)生工作者或相關(guān)部門[18]。因此，我國(guó)應(yīng)首先在NEDL（基層）中有傾向性和針對(duì)性的增加兒童劑型，政策上給予企業(yè)導(dǎo)向，鼓勵(lì)和促進(jìn)企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)兒童劑型。

WHO認(rèn)為理想的兒童劑型應(yīng)滿足以下需求:（1）最少的給藥頻率；（2）對(duì)生活方式影響最??；（3）使用最少的無毒性的輔料；（4）能夠方便、快捷、可靠的給藥；（5）口味適宜；（6）使用時(shí)能夠盡可能較少的需要醫(yī)護(hù)人員和照顧者管理（具有靈活性、適應(yīng)性且能可靠的進(jìn)行計(jì)量分配）；（7）方便運(yùn)輸，體積小，重量輕；（8）容易生產(chǎn)，對(duì)各種氣候穩(wěn)定；（9）可負(fù)擔(dān)性；（10）具有商業(yè)利益。WHO對(duì)EMLc中收錄的口服劑型、非口服劑型、注射劑還有進(jìn)一步具體的要求[19]。WHO還建議，發(fā)展中國(guó)家最合適的劑型是具有靈活性的固體制劑，如片劑可以制成可分散的片劑、可用于制備液體制劑（如混懸液和溶液）。這些藥物劑型可用于治療大部分導(dǎo)致5歲以下兒童高死亡率的疾病（下呼吸道感染、瘧疾、腹瀉）[20]。兒童劑型的選擇上，EMA建議通過劑型決策樹來選擇劑型[21]，詳見圖1。

4 建議

圖1 兒童劑型決策樹Fig 1 Decision tree of dosage form for children

我國(guó)NEML（基層）與其配套的NFED（處方集）目前還不能滿足兒童的需要。WHO EMLc與WMFc是基于全球兒童的疾病負(fù)擔(dān)制訂，是其成員國(guó)制訂適合本國(guó)使用的示范目錄，不完全適合于我國(guó)國(guó)情，直接套用存在安全隱患[22]。在參照國(guó)外兒童基本藥物目錄經(jīng)驗(yàn)后，應(yīng)逐步建立起符合我國(guó)國(guó)情的EMLc，這不僅為了使兒童用藥更安全、有效、方便，而且更是為了凸顯對(duì)兒童的關(guān)注和保護(hù)，體現(xiàn)了保護(hù)下一代的責(zé)任。建議在遴選我國(guó)兒童基本藥物時(shí)應(yīng)從專家意見為基礎(chǔ)轉(zhuǎn)變?yōu)橐韵到y(tǒng)評(píng)價(jià)、GRADE方法為工具的循證醫(yī)學(xué)研究，遴選程序公正有序、公開透明[23]。

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