楊 悅，鄒 韻，田麗娟，傅書勇，胡 欣，武志昂#（.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽市 006；.衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京市 00780）

1975年，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了基本藥物的概念，經過30余年的發(fā)展，基本藥物體系已經建立，涵蓋基本藥物遴選評價、目錄更新和推廣、WHO基本藥物圖書館等方面。2009年3月，WHO發(fā)布第16版《基本藥物示范目錄》（以下簡稱“WHO目錄”）。同年，我國發(fā)布了《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機構配備使用部分》（2009版）（以下簡稱“我國目錄”），其中僅有部分藥物標明了劑型限制，而規(guī)格沒有限定，實質是擴大了基本藥物的范圍，這給基本藥物的招標采購和臨床使用等帶來不少障礙。由于WHO目錄的遴選調整程序和方法已經比較成熟，特別是劑型和規(guī)格遴選方面的標準對我國基本藥物目錄的完善具有直接的指導意義，筆者選擇了臨床需求比較大的心血管用藥作為基礎，分析我國與WHO目錄心血管基本藥物品種、劑型、規(guī)格遴選上的差異，旨在為我國基本藥物遴選提供實證參考證據。

1 WHO與我國基本藥物遴選原則比較

從2000年起，WHO對基本藥物的遴選必須基于可靠且足夠的證據，其中包括藥物在多種臨床條件下的相對有效性證據、藥物的安全性證據以及同一治療類別內相對成本-效用（Cost-effective）證據等。如果兩種同類藥品具有相似作用，要對兩者相對的安全性、有效性、質量、價格以及可獲得性進行評價。WHO對劑型規(guī)格的遴選主要基于藥物的效用以及廣泛的可獲得性。在大部分情況下，應對藥物進行劑型選擇，尤其是固體制劑。片劑通常情況下要比膠囊價格便宜，但是在考慮成本因素的同時，應該基于藥動學、生物利用度、受環(huán)境氣溫等因素影響下的穩(wěn)定性等進行選擇。在沒有統一的片劑規(guī)格規(guī)定的情況下，適合的片劑規(guī)格應以當地的可獲得性以及需求為依據。在沒有規(guī)定精確的規(guī)格時，推薦刻痕片可使劑量調整更為靈活[1]。

我國基本藥物遴選原則為“防治必需、安全有效、價格合理、使用方便、中西藥并重、基本保障、臨床首選和基層能夠配備”。雖有遴選原則，但缺乏統一的技術標準，多基于專家意見，缺少評價的證據。對于劑型的遴選，我國僅在基本藥物目錄說明中概括的指出劑型適宜，未有具體遴選原則，而對規(guī)格的遴選，也沒有說明。

2 WHO與我國心血管類基本藥物比較

2.1 兩目錄心血管基本藥物的類別比較

2.1.1 品種比較 WHO目錄分為核心目錄與補充目錄，核心目錄中的藥品為WHO優(yōu)先推薦使用的藥品，進入核心目錄的藥品必須安全、有效、成本低廉；補充目錄的藥品為治療重點疾病的基本藥物，這些重點疾病需要專科診斷或監(jiān)測設施，或專業(yè)醫(yī)療保健和專業(yè)培訓。在有疑問時，很多情況下也可將價格較高或成本-效用不低的藥物列入補充目錄。WHO目錄中的心血管基本藥物共19種，我國目錄共29種，兩目錄重合的藥物為10種；同時，我國目錄中收錄了WHO補充目錄中的胺碘酮、硝普鈉以及多巴胺。

WHO目錄中對一些藥物用方框符號（“□”）進行標注，用以說明在一類具有相似臨床作用的藥物中，列入目錄的藥物應是有最佳證據證明其安全性和有效性的該類藥物中的代表藥物。在有效性和安全性數據方面沒有差別的情況下，列入目錄的藥物應根據國際藥物價格信息來源以確保其最低價格能夠廣泛獲得。WHO也指出，國家基本藥物目錄不應使用類似的符號，并應在最后的遴選中體現本國的獨特性，列入目錄的藥品應取決于本地區(qū)的可獲得性和價格。WHO目錄中7種方框符號標注的藥物以及我國目錄中的具有相似治療效果的藥物詳見表1。

WHO與我國基本藥物目錄的分類方式不同，WHO基本藥物目錄根據解剖-治療-化學代碼分類法（ATC法）進行分類，而我國目錄按照臨床藥理學作用進行分類。WHO采用的ATC分類法是一種藥物系統分級分類法。在19世紀70年代初挪威醫(yī)學供應部擴展了已有的歐洲制藥市場研究協會解剖和治療3級分類系統，并增加了2個化學級。后來，ATC分類獲得WHO藥物應用研究組的認可，并由WHO藥物統計方法合作中心（WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）負責維護。ATC分類法既考慮了治療分類，又考慮了化學分類，這個特征是其他分類方法所缺乏的。我國目錄按照臨床藥理學作用進行分類，缺少了對化學分類的考慮。

表1 與WHO目錄方框標注治療效果相似的我國目錄中心血管藥物Tab 1 Cardiovascular medicine in EML of China which have similar therapeutic efficacy to those stated in EMML of WHO

兩目錄中心血管用藥的二級目錄均為6類，重合的類別有5類，分別為抗心絞痛、抗心律失常藥、抗高血壓藥、心力衰竭用藥和降脂藥；WHO特有的類別為抗血栓藥，收錄了在核心目錄中的阿司匹林以及作為補充目錄的鏈霉素，而我國心血管基本藥物并未收錄這2種藥物。我國特有的類別為抗休克藥，其中腎上腺素被WHO收錄在抗心律失常藥中；我國抗休克藥中的多巴胺，同時也收錄在WHO目錄中的心力衰竭藥補充目錄中。

2.1.2 心血管基本藥物品種差異 我國目錄與WHO目錄心血管用藥相重合的藥品有10種。對于WHO目錄中具有方框符號標注的7種藥物中，WHO指出國家基本藥物目錄應根據本地區(qū)的可獲得性和價格具有獨特性，而我國并沒有完全體現出遴選的獨特性，詳見表1。如早在2004年，WHO專家委員會就提出用依那普利來替代卡托普利進行方框符號標注，2007的系統評價顯示依那普利可以應用于兒童，但是當時卡托普利還沒有應用于兒童的足夠證據，故沒有將卡托普利列入目錄[1]。而我國目錄中卻收錄了依那普利和卡托普利2種藥物。

2.2 新舊版目錄心血管基本藥物的調入調出比較

2003年，WHO在《基本藥物的遴選與使用》914號專家委員會報告中明確指出，對基本藥物的遴選要基于證據，并對WHO目錄中的藥物進行調整，形成第13版WHO目錄，WHO對藥品的遴選正式進入了循證階段。我國基本藥物的遴選程序在2002－2004年開始由專家評價向循證評價過渡，自2004版目錄遴選調整開始，逐漸重視循證評價，最終調整形成2009版目錄。故以下比較僅從兩目錄重視循證評價后進行比較，即僅比較WHO目錄的第13、14、15、16版，我國目錄的2004版、2009版的調入和調出情況。

2.2.1 新舊版目錄調入調出心血管基本藥物的數量 WHO心血管基本藥物的數量從第13版開始基本沒有變化，而我國心血管基本藥物的數量調整較大，由2004版的68種到2009版的29種（見圖1），每類藥品的數量均有所減少，詳見表2。

2.2.2 新舊版目錄藥品品種調入調出比較 WHO與我國對成人心血管基本藥物的調整情況詳見表3。我國2009版目錄在2004版的基礎上調出了41種藥品，其中我國和WHO目錄均調出了奎尼丁。盡管WHO目錄中調出了異丙腎上腺素、普魯卡因胺和利血平，然而我國目錄中卻保留著異丙腎上腺素、普魯卡因胺及含有利血平的復方制劑。

圖1 新舊版目錄心血管基本藥物數量調整情況Fig 1 Number adjustment of cardiovascular essential drugs in new and old edition of list

表2 我國新舊版目錄各類心血管基本藥物數量調整情況Tab 2 Number adjustment of cardiovascular essential drugs in new and old edition of list in China

表3 兩目錄心血管基本藥物調入調出情況Tab 3 Input and output of cardiovascular essential drugs in 2 lists

2.2.3 新舊版目錄比較情況差異分析 兩目錄在重視循證評價后，調入調出的藥品品種也存在差異。我國目錄中仍收錄的異丙腎上腺素、普魯卡因胺及含有利血平的復方制劑等WHO已調出的藥品，其原因很大程度上是因為缺乏循證評價證據，無法判斷收錄普魯卡因胺、卡托普利以及含有利血平的復方制劑的合理性。而WHO目錄調整依據的是系統評價結果，如WHO從2007年開始對胺碘酮進行評價，當時提交的隨機對照試驗（RCT）以及系統評價均支持胺碘酮應用于心律失常的有效性和安全性，但是不支持胺碘酮應用于心律失常的常規(guī)治療，同時其應用是要對甲狀腺及肝功能進行長期評估，同時也要警惕其與地高辛等聯合用藥時的相互作用[2]。從2007年開始，WHO通過Cochrane評價[3]及大量的RCT[4]評價抗心律失常藥普魯卡因胺以及奎尼丁，認為與其他抗心律失常藥物相比，它們并沒有更優(yōu)的有效性和安全性，故將兩者從目錄中調出。

2.3 對不同作用機制心血管基本藥物收錄情況的比較分析

2.3.1 不同作用機制心血管基本藥物收錄情況比較詳見表4。由表4可知，WHO和我國共同收錄了2種抗心絞痛的硝酸酯類藥物，WHO僅收錄了2種抗心力衰竭的利尿藥，其中氫氯噻嗪同時在抗高血壓藥中列出；其余各種作用機制的心血管用藥均僅收錄1種。而我國β受體阻斷藥、Na+通道阻滯藥、強心苷、腎素-血管緊張素系統抑制劑中均收錄了2種或2種以上藥物。同時，我國并沒有收錄抗心力衰竭的利尿藥。

表4 兩目錄中不同作用機制心血管用藥收錄情況Tab 4 Application of cardiovascular medicines with different mechanisms in 2 lists

2.3.2 對不同作用機制心血管用藥收錄差異分析 經上述分析可以看出，我國較WHO按不同作用機制收錄的心血管基本藥物品種重復或缺乏現象并存。如抗心律失常藥中β受體阻斷藥，WHO僅收錄了阿替洛爾，而我國收錄了阿替洛爾、普萘洛爾、美托洛爾3種基本藥物。國內、外研究都證實，阿替洛爾治療心律失常有效，另一項研究顯示，美托洛爾與傳統抗心律失常藥物療效相當，但價格高于阿替洛爾[5]；WHO在抗力衰竭的藥物中收錄了利尿藥呋塞米和氫氯噻嗪，而我國在抗心力衰竭藥物中并沒有收錄利尿藥。WHO曾經對利尿藥進行Cochrane評價證明其可以改善心力衰竭患者的運動能力[6]。我國較WHO缺少對藥物的循證評價，使得心血管基本藥物在數量以及品種上都沒有達到最優(yōu)化。

2.4 藥品劑型比較分析

2.4.1 藥品劑型比較 我國心血管基本藥物標注的劑型有口服常釋劑、口服緩釋劑等，我國目錄說明中規(guī)定，化學藥品和生物制品中的口服常釋劑型包括口服普通片劑、腸溶片、分散片、硬膠囊、腸溶膠囊、軟膠囊（膠丸）；口服緩釋劑型包括緩釋片、控釋片，緩釋膠囊、控釋膠囊。經查閱四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司與衛(wèi)生部合理用藥專家委員會合作開發(fā)的“MCDEX合理用藥信息支持系統”（MCDEX）數據庫，我國批準上市的29種心血管基本藥物其制劑品種共48種。

WHO目錄中的19種心血管基本藥物中僅有氫氯噻嗪標為口服固體制劑，未規(guī)定具體劑型，其余18種藥物均明確標明具體劑型，共29種，詳見表5。

2.4.2 心血管用藥劑型差異分析 由表5可以看出，我國心血管基本藥物劑型沒有WHO明確。早在1985年，WHO召開第2次專家委員會時便在劑型遴選指南中提到對劑型遴選的目的是為那些希望簡化或標準化基本藥物目錄的國家提供示范目錄。劑型的選擇要基于效用及廣泛的可獲得性。大部分情況下應選擇一種劑型，特別是對于固體制劑，通常情況下，片劑較膠囊成本低，但是在考慮成本的同時，也應該考慮藥動學、生物利用度等[2]。2009年3月，WHO召開的第17次專家委員會會議上，進一步對劑型和規(guī)格進行了規(guī)范[7]。WHO提出了兩條原則，其中一條便是對于多種劑型的藥物，應選擇常見的劑型。而我國衛(wèi)生部等9部委2009年頒布的《關于實施基本藥物制度的意見》中僅提到了“劑型適宜”，并沒有對劑型的選擇有具體的規(guī)定。

表5 兩目錄中心血管基本藥物劑型比較Tab 5 Comparison of dosage form of cardiovascular essential drugs in 2 lists

WHO心血管基本藥物中除了氫氯噻嗪只標明固體口服制劑外，其余心血管用藥均明確規(guī)定了劑型，而我國目錄中僅標明了口服常釋劑型，由于口服常釋劑型還包括片劑、膠囊等劑型，故導致列入目錄的藥品實際生產廠家和藥品數量眾多，已經不能體現基本藥物“基本”的特點，給基本藥物生產、招標采購和使用等方面帶來混亂，導致資源浪費。

2.5 心血管基本藥物規(guī)格比較

基本藥物的劑型、規(guī)格眾多，但并非都適合列入基本藥物目錄。從兩目錄的比較可以看出，我國目錄中未標明規(guī)格，而WHO中卻明確規(guī)定了每種基本藥物的規(guī)格。

2.5.1 國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準的符合我國目錄心血管用藥的口服常釋劑型規(guī)格 由于我國基本藥物目錄中沒有明確規(guī)定規(guī)格，本研究檢索了MCDEX數據庫，統計了心血管用藥基本藥物劑型在我國獲批的藥品批準文號數量。我國目錄中有16種口服常釋劑型的心血管用藥，獲批了共43種規(guī)格，平均每種藥品有2.68種規(guī)格，平均每種規(guī)格的藥品獲批生產的批準文號數為37.56個，詳見表6。

表6 我國符合心血管基本藥物的口服常釋劑型規(guī)格情況Tab 6 Specifications of oral conventional release dosage forms of cardiovascular essential drugs in China

2.5.2 固體口服制劑規(guī)格與成人口服單次最低劑量的比較 （1）WHO固體口服制劑規(guī)格與成人口服單次最低劑量的比較。參照前述WHO的規(guī)格遴選原則，筆者查閱《WHO基本藥物處方集》中心血管基本藥物的劑量規(guī)定，找出固體口服制劑最適合成人口服的單次最低劑量，與目錄中的藥品規(guī)格進行比較，詳見表7。結果，WHO共12種固體口服制劑，有10種藥品的規(guī)格與成人口服單次最低劑量相符，占心血管基本藥物口服固體制劑總數的83.3%；不符合成人口服單次最低劑量的2種藥品為呋塞米和阿司匹林，其中WHO規(guī)定的呋塞米劑型還包括口服液，便于服用時根據情況調整劑量。

表7 WHO固體口服制劑規(guī)格與成人口服單次最低劑量Tab 7 Specifications of solid oral preparation of WHO and single minimum oral dose for adult

（2）我國固體口服制劑規(guī)格與成人口服單次最低劑量的比較。我國目錄中未列藥品規(guī)格，也無遴選規(guī)格的標準和原則。根據SFDA所批準的常見規(guī)格與2009版《國家基本藥物目錄處方集（化學藥品和生物制品）》中推薦的成人口服單次最低劑量進行比較，其中“常見規(guī)格”界定為該規(guī)格占該藥品所有獲批規(guī)格批準文號數量的10%以上，該規(guī)格便為常見規(guī)格。我國心血管基本藥物共有16種固體口服制劑，其中僅有7種藥品的常見規(guī)格與成人口服單次最低劑量相符，占心血管基本藥物口服固體制劑總數的43.8%，詳見表8。

2.5.3 心血管用藥規(guī)格差異分析 由上述分析可以看出，我國心血管基本藥物未標明規(guī)格。WHO目錄中按照藥物組成成分（API）和活性成分的不同，采用2種規(guī)格標示方法:（1）如果基本藥物目錄的右側欄中的規(guī)格標示的是藥物活性基團的含量，則其API的類型（鹽類、酯類和化合物）列在規(guī)格后面用括號括起來。（2）如果基本藥物目錄右側欄中的規(guī)格代表的是API的含量，則規(guī)格后應列出API（鹽類、酯類和化合物）全稱。

我國心血管基本藥物并沒有規(guī)定劑量規(guī)格，適合的片劑規(guī)格為SFDA批準的常見藥品規(guī)格。據統計，SFDA批準的16種心血管基本藥物僅有5種藥品的常見規(guī)格符合成人口服單次最低劑量，滿足了患者服藥的依從性，其余11種規(guī)格并沒有滿足成人口服單次最低劑量，而其生產的劑型也缺乏類似刻痕片等可分割的劑型以便于患者服用。

2.6 兩目錄差別原因分析

經過比較發(fā)現，WHO目錄與我國目錄存在差異，其根本原因在于遴選原則的差異和以循證為基礎的評價方法的差異。我國基本藥物遴選原則均為定性描述，沒有細化的可操作的原則，特別是缺乏對藥品劑型、規(guī)格的遴選原則，也缺乏在同類藥品中如何選擇首選藥的具體原則。遴選原則缺乏操作性制約了基本藥物目錄遴選和調整的合理性。

表8 我國心血管基本藥物固體口服制劑規(guī)格與成人口服單次最低劑量Tab 8 Specifications of solid oral preparation of WHO and single minimum oral dose for adult of cardiovascular essential drugs in China

WHO基本藥物遴選原則強調，對于藥品療效、安全性、相對成本-效益等指標的評價應當基于證據。盡管從2004年開始我國也逐漸重視循證評價，但是并未規(guī)定遴選程序中的證據提供方式和提供程序，對證據缺乏具體要求，這使得循證評價并未得到有效運用。

3 對完善我國心血管基本藥物遴選調整的建議

3.1 在基本藥物同類品種遴選中注重循證證據的運用

自2000年WHO正式提出在遴選中需要對所有相關的證據進行系統評價后，WHO開始采用系統評價方法對基本藥物進行評價，對某一具體臨床問題（如疾病的病因、診斷、治療、預后）系統、全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究、采用臨床流行病學評價文獻的原則和方法，篩選出符合質量標準的文獻，進行薈萃分析（Meta-analysis），得出綜合可靠的結論[8]。WHO于2003年將Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation（GRADE）引入WHO指南制定手冊。GRADE對證據的質量和推薦強度進行分級，在WHO對基本藥物的調整申請中廣泛應用。

盡管我國對基本藥物的遴選已經參考WHO經驗，心血管基本藥物的數量在逐漸接近WHO目錄，但是對循證證據的運用較為缺乏，遴選方法相對來說缺乏科學性和客觀性。因此，應在最佳科學證據的基礎上，將專家評價與客觀的科學證據結合起來，獲得定量化的評價，有助于精簡目錄中的心血管基本藥物，提高心血管用藥的合理性、安全性，使心血管基本藥物更體現其基本的特征。

3.2 確定適合我國國情的基本藥物劑型規(guī)格遴選原則

WHO提出對劑型遴選指南的目的在于給那些希望簡化基本藥物目錄的國家提供參考，WHO在劑型遴選指南中提到了對固體制劑劑型的選擇最好為1種。當沒有統一的片劑規(guī)格規(guī)定的情況下，適合的片劑規(guī)格應以當地的可獲得性以及需求為依據。在沒有規(guī)定確切的規(guī)格時，推薦刻痕片等易于調整劑量的劑型可使劑量調整更為靈活。

結合我國國情，筆者建議對固體口服制劑的遴選應借鑒WHO經驗，制訂符合我國國情的劑型規(guī)格遴選原則，每種基本藥物盡量選擇1種固體制劑劑型，而對于規(guī)格可以選擇常見規(guī)格以及符合成人口服單次最低劑量的規(guī)格來提高患者的依從性。在無法確定統一的片劑規(guī)格的情況下，對適合的片劑規(guī)格應當以當地的可獲得性以及需求為依據。確定基本藥物劑型規(guī)格意味著減少我國基本藥物數量，也相應減少了在基本藥物招標采購時進行二次劑型、規(guī)格遴選的工作量。

3.3 補充完善我國基本藥物目錄的劑型、規(guī)格信息

心血管疾病病情變化快且后果嚴重，大多數的心血管藥物起效極快，具有血管活性，所以對患者的觀察必須認真仔細，選用的治療藥物及其劑量必須精確無誤[9]。我國心血管基本藥物的劑型規(guī)格應根據上述建議的遴選原則進行補充，明確選擇1種固體口服制劑劑型列入目錄，對片劑等口服固體制劑選擇常見規(guī)格列入目錄，若其常用規(guī)格不符合成人口服單次最低劑量，建議考慮刻痕片等可分割劑型來方便服用，提高患者依從性。

4 結語

WHO基本藥物目錄與我國基本藥物目錄的差異來源于遴選原則可操作性的差異。目前，我國2009版《國家基本藥物目錄》再次面臨調整變化，迫切需要建立適合我國國情的劑型、規(guī)格、同類藥品循證評價比較的遴選原則和標準。補充完善我國基本藥物目錄中的劑型、規(guī)格信息，可以使藥品的處方更加規(guī)范，藥品的使用更加合理，心血管用藥的安全性、有效性更加具有保障。

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