呂建平，周紅輝，肖建寧（廣東鶴山市人民醫(yī)院，鶴山市 529700）

大腸埃希菌是醫(yī)院感染和機會感染的重要病原菌。近年來，由于抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致耐藥菌株快速增加。尤其是β-內(nèi)酰胺類在臨床的普遍應(yīng)用，細菌產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶導(dǎo)致革蘭陰性菌對其敏感度大大降低，增加了臨床治療難度。國內(nèi)、外有關(guān)研究表明，抗菌藥物的使用量與細菌耐藥性密切相關(guān)，而關(guān)于大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物用量之間的相關(guān)性報道不多。本文對我院住院患者2006－2010年抗菌藥物用量與大腸埃希菌耐藥率之間的關(guān)系進行回顧性調(diào)查分析，旨在為抗菌藥物管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

935株大腸埃希菌是從我院2006－2010年住院患者各種標(biāo)本中培養(yǎng)、分離所得。采用法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的ATB半自動微生物分析儀鑒定。質(zhì)控菌為大腸埃希菌ATCC25922。

1.2 藥敏試驗及分析

抗菌藥物紙片購自北京天壇藥物生物技術(shù)有限公司和英國Oxoid公司，培養(yǎng)基為廣州迪景微生物科技有限公司產(chǎn)品。藥敏試驗采用K-B法，操作及結(jié)果判斷按照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）的標(biāo)準(zhǔn)進行。按國際規(guī)定，將耐藥率與中介率相加計算病原菌耐藥率。應(yīng)用廣州惠橋Lis系統(tǒng)統(tǒng)計程序分析結(jié)果。

1.3 抗菌藥物用量統(tǒng)計

通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)匯總2006－2010年住院患者消耗13種抗菌藥物注射劑年用量，包括阿米卡星、慶大霉素、氨芐西林、哌拉西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、亞胺培南/西司他丁。藥品限定日劑量（DDD）根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物統(tǒng)計方法合作中心（Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）的劑量（2009年版）確定[1]。每日每百張床位所消耗的各種抗菌藥物用藥頻度（DDDs）＝每年該抗菌藥物DDD累積數(shù)×100/365×全院床位數(shù)[2]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件將2006－2010年各年度大腸埃希菌耐藥率與各種抗菌藥物用量（DDDs/100床日）進行Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用情況

2006－2010年我院使用較多的抗菌藥是頭孢呋辛、左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢他啶。統(tǒng)計的13種抗菌藥物用量變化呈波動狀，變化趨勢不同。其中，7種抗菌藥用量總體呈波浪上升趨勢，包括阿米卡星、哌拉西林/舒巴坦、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢哌酮/他唑巴坦、左氧氟沙星、亞胺培南/西司他丁。而慶大霉素、氨芐西林、頭孢唑林、環(huán)丙沙星用量呈波浪下降趨勢。頭孢呋辛的用量在2009年達到高峰，而頭孢他啶在2008年達到高峰以后逐漸回落?？咕幬锸褂们闆r見表1。

表1 抗菌藥物使用情況（DDDs/100床日）Tab 1 Consumption of antibacterials（DDDs/100 persons per day）

2.2 大腸埃希菌耐藥率變化

我院分離檢出的大腸埃希菌對亞胺培南/西司他丁保持100%敏感，對阿米卡星、頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低，其余抗菌藥耐藥率均＞30%，達到臨床預(yù)警通報水平。大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率最高，2008年以后基本維持在90%的水平。大腸埃希菌對所有頭孢菌素類和環(huán)丙沙星的耐藥水平呈波浪上升趨勢，僅對阿米卡星呈下降趨勢。大腸埃希菌對12種抗菌藥物耐藥率變化情況見表2。

表2 大腸埃希菌對12種抗菌藥物的耐藥率（%%）Tab 2 Drug resistance rates of Escherichia coli to 12 kinds of antibacterials（%%）

2.3 大腸埃希菌耐藥率與抗菌藥物用量的相關(guān)性

通過SPSS17.0軟件統(tǒng)計分析，大腸埃希菌對氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率與抗菌藥物的用量不具有統(tǒng)計學(xué)意義，對另外8種抗菌藥物（阿米卡星、慶大霉素、氨芐西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢噻肟、頭孢他啶）的耐藥率與11種抗菌藥物的用量有不同程度的相關(guān)性。阿米卡星和頭孢哌酮/他唑巴坦的用量與大腸埃希菌的耐藥之間不具有統(tǒng)計學(xué)意義?？咕幬镉昧颗c大腸埃希菌耐藥率的相關(guān)性見表3。

3 討論

3.1 抗菌藥物使用情況

從表1可知，我院近5年使用最多的抗菌藥物是頭孢呋辛、左氧氟沙星、頭孢曲松和頭孢他啶。高檔次的抗菌藥物使用量呈增長趨勢，包括左氧氟沙星、頭孢曲松、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑和亞胺培南/西司他丁等。其中，左氧氟沙星用量增長了7.3倍，與該品種抗菌譜廣、藥動學(xué)特征獨特等有關(guān)。由于氟喹諾酮類可誘導(dǎo)細菌主動外排增加和外膜滲透性降低，對其他抗菌藥產(chǎn)生交叉耐藥性，廣泛應(yīng)用會導(dǎo)致耐藥性迅速增長與傳播。近年來，衛(wèi)生部也加大了對氟喹諾酮類的使用管理。低檔次的抗菌藥如慶大霉素、氨芐西林、頭孢唑林、環(huán)丙沙星等使用量逐年縮減。顯示臨床選用抗菌藥物起點高，主要原因是細菌耐藥日趨嚴(yán)重導(dǎo)致選藥模式改變。調(diào)查顯示我院抗菌藥物品種過于單一，缺少第4代頭孢菌素，碳青霉烯類和含酶抑制劑品種單一，致使臨床過度集中使用第3代頭孢菌素和氟喹諾酮類，加劇了細菌耐藥產(chǎn)生。因此，應(yīng)合理調(diào)整品種結(jié)構(gòu)。

表3 抗菌藥物用量與大腸埃希菌耐藥率的相關(guān)性Tab 3 Correlation between antimicrobial consumption and drug resistance rate of Escherichia coli

3.2 大腸埃希菌的耐藥性

從表2可知，大腸埃希菌的耐藥情況相當(dāng)嚴(yán)重，對多種臨床常用抗菌藥的耐藥率不斷上升，令人擔(dān)憂。大腸埃希菌耐藥主要是通過產(chǎn)生ESBLs、AmpC酶和碳青霉烯酶等滅活酶、降低細胞膜通透性和增加藥物外排以及通過質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥，這些機制促使細菌的耐藥性在多類不同藥物的選擇壓力下有效地傳播，產(chǎn)生多重耐藥。大量使用第3代頭孢菌素導(dǎo)致大腸埃希菌中產(chǎn)ESBLs菌株增多，我院2010年大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs陽性率57.6%，高于國內(nèi)2009年56.5%的水平[3]。本研究顯示大腸埃希菌對所有頭孢菌素耐藥率均上升，也驗證了ESBLs檢出率的增高導(dǎo)致耐藥率同步上升。按照《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》[4]，對主要目標(biāo)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。因此，絕大部分抗菌藥已失去經(jīng)驗用藥的意義。僅頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁和阿米卡星的耐藥率較低，可作為臨床經(jīng)驗性選用藥。國內(nèi)已報道耐碳青霉烯類的大腸埃希菌，但我院未發(fā)現(xiàn)。因此，對懷疑大腸埃希菌嚴(yán)重感染的病例，本品可作為首選藥。但隨著亞胺培南使用壓力增大，應(yīng)嚴(yán)格控制，避免耐藥性過快增長。阿米卡星的耐藥水平呈逐年下降，而用量呈上升趨勢，雖然不具有統(tǒng)計學(xué)意義，亦提示臨床可適當(dāng)增加阿米卡星的用量，以降低其耐藥率。但要避免單獨使用，防止產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥性增加[5]。國內(nèi)學(xué)者對環(huán)丙沙星與阿米卡星聯(lián)合應(yīng)用減少大腸埃希菌耐藥突變進行了研究[6]，提示恰當(dāng)聯(lián)合不同作用機制的抗菌藥可能有益于控制細菌的耐藥發(fā)展，對臨床棘手的感染提供一種給藥策略。

3.3 抗菌藥物使用與大腸埃希菌的相關(guān)性分析

通過統(tǒng)計分析，多種抗菌藥物的用量與大腸埃希菌的耐藥率的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，這種相關(guān)性在有交叉耐藥的抗菌藥物間尤其明顯。頭孢曲松的用量與大腸埃希菌對阿米卡星的耐藥率呈負相關(guān)，慶大霉素的用量與頭孢他啶的耐藥率呈負相關(guān)，與文獻報道相反[7，8]。而氨芐西林的耐藥率與慶大霉素的用量呈負相關(guān)，與文獻報道一致[9]?？咕幬镉昧颗c細菌耐藥水平之間的關(guān)系密切，也相當(dāng)復(fù)雜。細菌耐藥性產(chǎn)生的原因有多方面，耐藥基因是決定細菌耐藥性的關(guān)鍵因素，而耐藥的程度會隨著地區(qū)、醫(yī)療單位和時間不同而變化。臨床使用抗菌藥物的習(xí)慣、地區(qū)人口密度、是否有專家指導(dǎo)抗感染治療，都會對相關(guān)研究產(chǎn)生影響[10]。另外，抗菌藥物和病原菌種類繁多，相互影響錯綜復(fù)雜，同一類抗菌藥作用機制、抗菌譜相近，單以某一種抗菌藥的消耗量來表示抗菌藥物的使用強度和壓力，并未能完全精確“量化”用藥，該指標(biāo)具有局限性。另外，調(diào)查分析的年限及樣本量也會影響統(tǒng)計結(jié)果。提示我們在進行結(jié)果分析時應(yīng)全面考慮，避免得出錯誤結(jié)論。抗菌藥物使用與細菌耐藥水平之間宏觀量化的研究對臨床抗感染治療具有重要意義，有許多方面尚待深入探索。

細菌耐藥是進化的自然規(guī)律，也是病原菌與抗菌藥物間永恒的矛盾。面對細菌耐藥迅速增長的態(tài)勢，我們應(yīng)加強細菌耐藥性和耐藥菌感染的研究力度，及時了解細菌耐藥變化與抗菌藥物用量的關(guān)系，建立抗菌藥物臨床應(yīng)用與細菌耐藥預(yù)警機制，并進行有效調(diào)控。指導(dǎo)臨床盡早由經(jīng)驗治療改為目標(biāo)治療，避免廣譜抗菌藥物濫用，延緩細菌耐藥性產(chǎn)生。

[1]中國醫(yī)院協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會譯.藥物和治療學(xué)委員會實踐指南[EB/OL].http://www.whocc.no.2011-03-22.

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