張弋，吳瑛，沈中陽（1.天津市第一中心醫(yī)院，天津市 30019；.天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，天津市 300385）

萬古霉素是20世紀(jì)50年代問世的三環(huán)糖肽類抗感染藥，臨床主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌等引起的感染。一項(xiàng)針對(duì)451例肝移植患者的研究[1]，發(fā)現(xiàn)239例患者術(shù)后出現(xiàn)細(xì)菌感染，感染率約為53.0%；分離出的304株菌株革蘭陽性（G+）球菌182株，占59.9%；革蘭陰性（G－）桿菌122株，占40.1%）中，42例合并2種以上菌株感染。其中G+球菌尤其是MRSA的感染率不斷升高。因此在術(shù)后應(yīng)用萬古霉素對(duì)于治療G+球菌感染具有重要作用。但萬古霉素的治療窗窄，具有一定的耳、腎毒性，因此在用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度。鑒于此，本文對(duì)萬古霉素在肝移植患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)與合理用藥情況進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性方法，選取我院器官移植中心2003年1月－2009年4月肝移植術(shù)后應(yīng)用萬古霉素的64例患者，其中男性51例，女性13例。年齡最大者71歲，最小者16歲，平均（50.28±10.21）歲。患者原發(fā)病中，乙肝肝硬化20例，原發(fā)性肝癌14例，丙肝肝硬化6例，隱源性肝硬化4例，慢性重癥乙型肝炎4例，酒精性肝硬化2例，原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，其他原發(fā)病共12例。

1.2 方法

1.2.1 給藥及血樣采取。肝移植患者術(shù)后應(yīng)用他克莫司（FK506）+麥考酚酸酯（MMF）+甲強(qiáng)龍/強(qiáng)的松作為基礎(chǔ)三聯(lián)免疫抑制方案。萬古霉素日劑量0.25～2.0 g，靜脈滴注，持續(xù)1 h以上，療程1～39 d，平均用藥時(shí)間（10.11±7.11）d。記錄患者的臨床資料，包括病原學(xué)檢查、血藥濃度監(jiān)測(cè)情況和治療前、后的腎功能變化等。血樣采用谷濃度，在給藥前30min采?。?mL血液置于促凝管中，靜置提取血清待檢。

1.2.2 療效評(píng)定及合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，臨床療效可分為:（1）痊愈，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；（2）顯效，病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；（3）進(jìn)步，用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；（4）無效，用藥72 h后病情無明顯進(jìn)步或有加重者。痊愈、顯效和進(jìn)步總稱為臨床有效，無效為臨床失敗。合理用藥評(píng)價(jià)以《新編藥物學(xué)》第16版及藥品說明書規(guī)定為限定日劑量（DDD），計(jì)算萬古霉素的藥物利用指數(shù)（DUI）值，DUI＝用藥總量/（用藥時(shí)間×DDD）。其中，DUI＞1為用藥不合理，DUI≤1為用藥合理[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)檢查結(jié)果

2.1.1 細(xì)菌培養(yǎng)。64例患者中，做病原學(xué)檢查者有50例。50例做病原學(xué)檢查的患者中，共送檢標(biāo)本145例/次，其中痰液114例/次、便5例/次、右肝上引流液7例/次、咽拭子6例/次、膽汁4例/次、左肝上引流液2例/次及左腸拭子、血、胸水、口腔黏膜拭子、盆引流液、腹水、T引流液尖端各1例/次。送檢的145例/次標(biāo)本，共檢出致病菌162株，G+球菌115株（70.99%）、G－桿菌37株（22.84%）、G－球菌10株（6.17%），其中G+球菌中以糞（屎）腸球菌、表皮葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主。

2.1.2 藥敏試驗(yàn)。64例患者中，做藥敏培養(yǎng)者有52例，未做培養(yǎng)者有12例。共做藥敏試驗(yàn)菌株194例/次，其中萬古霉素敏感菌株186例/次，耐藥菌株8例/次。186例/次敏感菌株中，糞腸球菌42例/次，MRSA 37例/次，屎腸球菌28例/次，表皮葡萄球菌27例/次，金黃色葡萄球菌25例/次，溶血性葡萄球菌9例/次，模仿葡萄球菌5例/次，鶉雞腸球菌、賽氏葡萄球菌各3例/次，緩慢葡萄球菌、腐生葡萄球菌各2例/次，少酸鏈球菌、人葡萄球菌、木糖葡萄球菌各1例/次；萬古霉素耐藥菌株中，MRSA 5例/次，鶉雞腸球菌1例/次，糞腸球菌1例/次，溶血葡萄球菌1例/次。

2.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及治療前、后肝、腎功能變化

2.2.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)。萬古霉素的治療谷濃度范圍為5～10mg·L－1，谷濃度血標(biāo)本在給藥前留取。對(duì)未達(dá)到或高于谷濃度的患者調(diào)整給藥劑量及給藥時(shí)間間隔，調(diào)整后1 d再監(jiān)測(cè)其血藥濃度。64例肝移植患者的396例/次血藥濃度平均谷濃度為（16.41±9.20）mg·L－1。血清中萬古霉素谷濃度分布情況統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 血清中萬古霉素谷濃度分布情況統(tǒng)計(jì)（n＝396）Tab 1 Distribution of trough concentration of vancomycin（n＝396）

由表1可見，谷濃度在正常范圍的有67例/次，高于正常范圍的有291例/次，低于正常范圍的有38例/次。

2.2.2 應(yīng)用萬古霉素前、后腎功能的變化。不同血藥濃度范圍肝移植患者萬古霉素治療前、后尿素氮（BUN）與血肌酐（Cr）的變化結(jié)果統(tǒng)計(jì)見表2。

表2 不同血藥濃度范圍萬古霉素治療前、后腎功能的變化Tab 2 Comparison of the change of kidney function before and after treatment of vancomycin with different plasma concentrations

2.2.3 血藥濃度影響因素。對(duì)萬古霉素谷濃度有影響的臨床因素進(jìn)行逐步回歸分析，所分析的因素有BUN、Cr、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、年齡、劑量/體重。結(jié)果顯示，影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素依次為劑量/體重、Cr、年齡、ALT（P＜0.05）。

2.3 療效及合理用藥情況

2.3.1 臨床療效。對(duì)萬古霉素臨床療效的分析，結(jié)果見表3。

表3 萬古霉素臨床療效統(tǒng)計(jì)Tab 3 Clinical efficacy of vancomycin

由表3可見，64例患者治療結(jié)束后痊愈25例，顯效20例，進(jìn)步16例，無效3例。

2.3.2 合理用藥情況。以DUI代表合理用藥情況。萬古霉素的總用量為529.75 g，用藥時(shí)間為647 d，DDD值為1.8，DUI為0.45（＜1），表明其應(yīng)用基本合理。

2.4 不良反應(yīng)

64例患者中有6例發(fā)生不良反應(yīng)，包括腎毒性、藥物熱及感染性休克。其中有3例（4.69%）輕度腎功能衰竭（表現(xiàn)為BUN升高），2例發(fā)生藥物熱（表現(xiàn)為持續(xù)低熱），1例因發(fā)生嚴(yán)重感染性休克而死亡。

3 討論

萬古霉素在肝移植術(shù)后的應(yīng)用，主要針對(duì)G+球菌感染，其中對(duì)萬古霉素敏感的菌株主要為MRSA、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等。萬古霉素的血清谷濃度和臨床療效與其潛在的毒性有關(guān)。一般以維持在5～10mg·L－1為好。當(dāng)谷濃度＞20mg·L－1時(shí)，對(duì)腎臟有潛在毒性[3]。由表1可知，64例肝移植患者的396例/次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果平均谷濃度為（16.41±9.20）mg·L－1，谷濃度在5～10mg·L－1的有67例/次（16.92%），＜5mg·L－1的有38例/次（9.60%），＞10mg·L－1的有291例/次（73.48%），＞10mg·L－1而＜20mg·L－1的有164例/次。萬古霉素主要以原型從腎小球?yàn)V過，經(jīng)近端腎小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期與腎功能有關(guān)，若在體內(nèi)蓄積，可能引起腎功能損害，從而進(jìn)一步影響其消除。腎功能不全時(shí)，萬古霉素清除率下降，半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度升高。按照不同谷濃度范圍進(jìn)行分組，由表2可見，＜5mg·L－1組治療前、后腎功能相關(guān)的BUN、Cr值均無明顯變化，這與近期國外的2個(gè)研究結(jié)果相似[4，5]。5～10mg·L－1組治療前、后的Cr值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而BUN值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。＞10mg·L－1組治療前、后腎功能相關(guān)的BUN、Cr值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)計(jì)算BUN和Cr平均增加的百分比分別為27.73%和15.54%。發(fā)生腎毒性的3例患者均存在于＞15mg·L－1組中。從表2結(jié)果看，萬古霉素的谷濃度過高對(duì)腎功能有一定影響。

所分析的64例患者中，因年齡在65歲以上的僅4例，故未作年齡分組分析。而事實(shí)上，萬古霉素在老年肝移植患者的應(yīng)用中尤需注意。由于萬古霉素個(gè)體差異較大，尤其是老年人在接受相同藥物治療時(shí)血藥濃度可相差數(shù)倍甚至數(shù)十倍。加之老年患者因年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)腎功能不同程度減退，使藥物在腎臟清除相應(yīng)減少，以致藥物在體內(nèi)積蓄，血藥濃度升高，不良反應(yīng)增加。老年感染患者在應(yīng)用有腎毒性的藥物時(shí)，如有條件最好在血藥濃度監(jiān)測(cè)下應(yīng)用，進(jìn)行個(gè)體化給藥，以提高其應(yīng)用的安全性和有效性[6]。治療過程中應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥方案及間期，以達(dá)到個(gè)體化給藥，減少腎臟損害，縮短治療療程，達(dá)到最佳的治療效果[7]。

64例患者平均用藥時(shí)間為（10.11±7.11）d，療程存在比較大的差異，是根據(jù)患者的具體情況而定的。萬古霉素一般合理療程為不超過14 d，不合理療程為＜1 d或＞14 d[4]。所分析的64例患者中，其中1例應(yīng)用萬古霉素達(dá)39 d。最終該患者為肺部感染，萬古霉素藥敏試驗(yàn)菌為屎腸球菌，應(yīng)用萬古霉素治療的同時(shí)經(jīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度及嚴(yán)格控制藥物劑量，該患者的肺部感染治愈，且其治療前、后的腎功能正常。因此，雖然該患者療程過長(zhǎng)，但用藥劑量和用法是基本合理的。另外，64例患者中，有些患者的用藥時(shí)間僅為1 d，這可能與剛開始進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性用藥，在得到準(zhǔn)確的病原學(xué)檢查結(jié)果后才改用其他藥物治療有關(guān)。發(fā)生腎毒性的3名患者，應(yīng)用萬古霉素的時(shí)間分別為16、27、28 d，用藥時(shí)間過長(zhǎng)、谷濃度過高均與腎毒性的發(fā)生有一定關(guān)系。以上結(jié)果與國外研究[5]基本一致。國外多項(xiàng)研究證明，由于萬古霉素的純度提高，腎毒性的發(fā)生率是比較低的，平均發(fā)生率為5%，本文所分析的64例患者腎毒性發(fā)生率為4.69%，也印證了這一結(jié)果。

能影響萬古霉素血藥濃度的因素很多，選取濃度/日劑量/體重（c/DD/BW）為因變量，用劑量/體重、BUN、Cr、年齡、ALT、AST進(jìn)行逐步回歸分析[8]，結(jié)果顯示影響血藥谷濃度的因素有劑量/體重、Cr、年齡、ALT。所以在治療過程中，對(duì)于血藥濃度不在治療窗范圍內(nèi)的患者，應(yīng)根據(jù)其具體生理、病理狀況結(jié)合血藥濃度，及時(shí)查找、分析原因，調(diào)整給藥劑量或給藥間隔時(shí)間，使血藥濃度維持在一個(gè)安全、有效的范圍內(nèi)。如在64例肝移植患者中，有1例患者術(shù)后3 d發(fā)生肺部感染伴發(fā)熱，經(jīng)血液及痰做細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別為金黃色葡萄球菌和溶血葡萄球菌，且藥敏實(shí)驗(yàn)表明菌株對(duì)萬古霉素敏感。按常規(guī)給予萬古霉素0.5 g，q12 h，靜脈滴注，檢測(cè)其24h后谷濃度為19.82mg·L－1。首次給藥5 d后經(jīng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)BUN值為110.5mmol·L－1（正常值為2.9～7.5mmol·L－1），考慮可能會(huì)發(fā)生腎毒性，改用萬古霉素0.5 g，qd，監(jiān)測(cè)其24h后濃度為10.28mg·L－1，按此給藥方式繼續(xù)給藥，監(jiān)測(cè)其血藥濃度為9.57mg·L－1，且BUN值為12.11mmol·L－1，腎功能指標(biāo)基本正常。經(jīng)過治療，患者的肺感染及發(fā)熱也得到有效控制。

由表3可知，64例患者治療結(jié)束后痊愈25例，顯效20例，進(jìn)步16例，無效3例。表明在治療藥物監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下，萬古霉素的臨床療效是顯著的。萬古霉素的DUI值為0.45，臨床療效及DUI均表明該藥的應(yīng)用是基本合理的。

總之，臨床在積極治療患者基礎(chǔ)疾病與并發(fā)癥的同時(shí)，應(yīng)注意對(duì)萬古霉素的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)患者實(shí)行個(gè)體化給藥方案，及時(shí)糾正加重腎損害的相關(guān)因素（如療程、劑量、合并腎功能損害的藥物等），減少經(jīng)驗(yàn)性用藥，在發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株時(shí)采取正確、有效的治療措施，使萬古霉素的應(yīng)用更加有效、合理、安全。

[1]蔡常潔，陸敏強(qiáng)，李敏如，等.肝移植術(shù)后細(xì)菌性感染的病原學(xué)特征及分布特點(diǎn)[J].中華外科雜志，2006，44（15）:1026.

[2]陳新謙，金有豫，湯 光主編.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:93.

[3]唐 勤，葛衛(wèi)紅，丁義濤.萬古霉素對(duì)肝移植并發(fā)腹腔感染的治療監(jiān)測(cè)及藥動(dòng)學(xué)研究[J].江蘇藥學(xué)與臨床研究，2002，10（2）:4.

[4]呂曉菊.抗菌藥物合理應(yīng)用[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2005，31（4）:290.

[5]Jeffres MN，Isakow W，Doherty JA，et al.A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistantStaphylococcus aureuspneumonia[J].Clin Ther，2007，29（6）:1107.

[6]王 玨，馬 珊，常 青.萬古霉素對(duì)老年患者腎毒性的觀察及血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義[J].中國基層醫(yī)藥，2006，13（12）:762.

[7]謝江霞，吳 升，鄺志誠.去甲萬古霉素治療耐甲氧西林葡萄球菌屬肺部感染32例[J].中國基層醫(yī)藥，2003，10（8）:1984.

[8]張宏文，王蔚青，劉 云，等.萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)回顧性分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2009，17（3）:257.