盛駿骎 蔣世峰 毛旭東

內皮素(ET)是迄今為止體內已知的最強大的血管收縮物質。近年來研究證明，ET的異常增高在心力衰竭(HF)的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，參與了HF的病理生理過程，且能反映心功能的可持續(xù)狀態(tài)，可作為判斷HF療效及預后的指標。阿托伐他汀鈣能抑制肥大細胞表面積的增大，又能抑制心肌細胞蛋白合成的增加，而且對其特征性生化指標心鈉肽(ANP)和腦鈉肽(BNP)的改變亦具有明顯調控作用［1］。但是，阿托伐他汀鈣在臨床上對慢性HF患者的治療作用如何尚缺乏大量臨床資料。本文選擇我院2009年1月至2009年9月住院的慢性缺血性HF患者，觀察阿托伐他汀鈣對心臟舒張功能的作用和對ET-1的影響，探討阿托伐他汀鈣能否通過降低血漿ET-1濃度達到改善HF患者心功能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究入選HF患者共98例，均為2009年1月至2009年9月我院收治的住院患者，其中男59例，女39例;年齡53～85歲，平均 (69.7±10.5)歲。冠心病46例，擴張型心肌病11例，高血壓病33例，風濕性心臟病8例。按紐約心臟病學會(NYHA)的心功能分級標準，本組病例均屬Ⅱ～Ⅳ級，左室射血分數(LVEF)≤50%。剔除標準:(1)嚴重肝腎功能不全;(2)嚴重感染;(3)嚴重心動過緩，靜息狀態(tài)下心率＜50次/min;(4)靜息狀態(tài)下收縮壓 ＜90 mmHg;(5)Ⅱ度以上房室傳導阻滯;(6)糖尿病;(7)慢性阻塞性肺疾病;(8)有心肌梗死病史者;(9)對阿托伐他汀鈣過敏或不耐受者;(10)甲狀腺功能減退者;(11)惡性病變者;(12)已有神經肌肉病變者;(13)孕婦及哺乳者。正常組30例，其中男17例，女13例，年齡52～77歲，平均 (65.3±9.4)歲，選自門診健康查體者，均無心臟病、高血壓、免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病，心功能均為NYHAⅠ級，LVEF≥50%。經統(tǒng)計學分析，組間心功能比較差異無顯著性(P＞0.05)。

1.2 分組 98例患者被隨機分為治療組(49例)和對照組(49例)，治療組男30例，女19例，年齡55～85歲，平均(72±10.2)歲，病程8月至11年，平均(4.5±2.2)年。對照組男29例，女20例，年齡53～84歲，平均(71±9.4)歲，病程1～12年，平均(4.5±2.7)年。2組均給予血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、地高辛和β受體阻滯劑。治療組在此基礎上加用阿托伐他汀鈣(立普妥，美國輝瑞制藥公司)20 mg晚飯后頓服，治療12月。2組患者在年齡、性別構成比、心功能分級及血脂水平上無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 試驗方法 (1)心功能評估按NYHA分級標準;(2)實驗室檢查:所有受試者治療前及治療1月、6月及12月后均取空腹靜脈血，0.129 mol/L枸櫞酸鈉抗凝，3000 r/min離心10 min后分離并留取上層血漿，置－80℃凍存。采用放射免疫法測定血漿ET-1水平。(3)心臟彩超測定:采用美國Acuson公司產Scquia256型彩色多普勒超聲顯像儀測定左室功能指標。在治療前、治療后1月及12月分別測定左室舒張末內徑和LVEF，所有數據由同一名醫(yī)師測量并記錄。

1.4 統(tǒng)計學分析 計數資料比較采用卡方檢驗，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗和方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心功能、LVEF與血漿ET-1水平相關性 治療組的ET-1和LVEF水平均較正常組明顯增高(P＜0.05或P＜0.01);心功能Ⅳ級者的ET-1水平較心功能Ⅱ級和Ⅲ級者增高明顯(P＜0.01);LVEF＜30%者ET-1水平較 LVEF 30%～50%者明顯升高(P＜0.01)。見表1。

表1 血漿ET-1水平與心功能、LVEF的關系(±s)

表1 血漿ET-1水平與心功能、LVEF的關系(±s)

注:與正常組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;HF組中與Ⅳ級比較，△△P＜0.01;HF組中與LVEF＜30%比較，##P＜0.01

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2.2 治療12月后治療組血漿ET-1、TC、TG、LDL-C及ET-1水平明顯降低，有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。見表2。

表2 治療組治療前后血脂及ET-1水平比較(±s，n=49)

表2 治療組治療前后血脂及ET-1水平比較(±s，n=49)

注:與用藥前比較，＊＊P＜0.01

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2.3 治療組與對照組治療前左室收縮末期內徑、左室舒張末期內徑、LVEF、心排出量比較無顯著性差異。治療12月后治療組左室收縮末期內徑明顯減小(P＜0.01)，左室舒張末期內徑、LVEF、心排出量較治療前明顯增加(P均＜0.01)，與對照組比較差異也均有統(tǒng)計學意義(P均＜0.01)。見表3。

2.4 不良反應 服藥1月、6月及12月后復查血尿常規(guī)、血糖、血肌酐、尿素氮、肌酸激酶，2組均未見異常改變。治療組中2例患者谷氨酸氨基轉移酶稍有升高，療程結束后恢復正常，均未中斷治療。

表3 2組治療前后超聲心動圖比較(±s，n=49)

表3 2組治療前后超聲心動圖比較(±s，n=49)

注:與治療前比較，＊＊P＜0.01;與對照組比較，△△P＜0.01

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3 討論

ET-1是日本學者1988年從豬的主動脈內皮細胞分離純化出來的由21個氨基酸組成的血管活性肽，是迄今為止作用最強，最持久的縮血管物質之一［2］，參與心肌缺血、高血壓等疾病的病理生理過程。ET-1除了血管收縮作用外，還能刺激心肌收縮，調節(jié)血管活性物質，刺激平滑肌細胞增殖。ET-1還能夠促血管平滑肌細胞有絲分裂，可能在血管疾病的發(fā)展中起作用。內皮功能失調是促進心血管疾病發(fā)展的一個主要因子。在缺血、缺氧、毒素、應激、血管壁損傷等因素作用下，ET-1分泌增加，其具有顯著的收縮血管作用，影響心功能。Giannessi等［3］發(fā)現(xiàn) HF患者血漿ET-1濃度明顯升高。國外亦有研究發(fā)現(xiàn)，輕型或無明顯癥狀的HF患者，血漿ET-1即已升高，并且隨著病情的發(fā)展其升高愈顯著，與病變程度相關，而不與病因相關。

本研究結果表明，HF患者血漿ET濃度顯著高于正常人。心功能越差ET-1升高越明顯。由于HF時患者血管內皮結構及功能均受到損害，自分泌舒血管物質的能力下降，相反縮血管肽ET的釋放增多。血管內皮細胞分泌的多種血管活性物質的量變，可能與HF的程度有關。本研究結果顯示HF患者ET-1水平顯著高于正常組，而且不同心功能分級HF患者ET-1水平表現(xiàn)出明顯的差異，心功能Ⅳ級患者ET-1水平增高最顯著，心功能Ⅲ級次之，心功能Ⅱ級的患者最低。這一結果提示HF患者血漿ET水平與HF患者的嚴重程度密切相關，表明HF患者ET-1水平增高可作為判斷HF病情的指標之一。

目前認為自分泌和(或)旁分泌的ET可能通過以下幾種機制參與了HF的病理過程:(1)ET對心肌細胞有直接毒性作用［4］，HF時心肌產生ET增加，從而促進HF進展;(2)ET對心肌細胞有強力的致肥厚作用，其絲裂原作用促使心肌細胞發(fā)生非適應性肥大，引起心室重構;(3)ET長期刺激HF心肌收縮，增加能量消耗，加重HF;(4)ET可致室性心律失常［5］。此外，HF患者的ET增加還可激活神經體液機制，使血管收縮和外周阻力增加，促進HF的加重，同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活使血管緊張素Ⅱ增加，促使ET釋放增加，形成惡性循環(huán)。綜上所述，血漿ET-1水平可用于心功能的評估，能較好地反映心臟負荷的變化及泵血功能的改變，可作為評估心功能的生化指標之一。

Ergul等［6］發(fā)現(xiàn)HF患者心肌組織中前體大分子ET和ET轉換酶較正常心肌組織分別高出3～4倍。這說明HF這一病理生理過程本身對內皮功能造成了一定損害，這一結果為臨床尋求和利用保護內皮藥物治療HF提供了理論依據［7］。研究表明選擇性和非選擇性ET-1受體拮抗劑對HF的治療均是有效的［8］。

近年來，人們越來越關注他汀類藥物對慢性HF的有益作用。已有證據顯示，他汀治療可顯著降低HF患者的病死率和因HF的住院率［9］，他汀治療亦可降低HF患者的2年病死率［10］。因此，他汀類藥物，除了具有調脂作用之外，其保護血管內皮的作用日益受到重視。他汀類藥物具有上調NO合成酶，抑制內皮細胞和巨噬細胞釋放黏附分子、炎癥相關因子和增殖因子等作用。臨床研究也證實，他汀類藥物能顯著改善動脈順應性，減輕左心室肥厚的作用，還有利于高血壓患者的血壓控制，有獨立于降低膽固醇之外的協(xié)助降壓和改善動脈血管彈性的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物后，ET-1明顯降低，進一步說明他汀類藥物是具有保護血管內皮的作用。其可能的機制是降低ET-1的水平，保護血管內皮達到改善心功能的目的。

［1］夏思良，周建松，郭振峰，等.老年慢性心力衰竭患者血漿腦鈉肽前體與左室功能研究［J］.實用老年醫(yī)學，2009，23(1):42-44.

［2］談世進，郭慧峰，陸燕.丹參多酚酸鹽對老年不穩(wěn)定型心絞痛患者內皮功能的影響［J］.實用老年醫(yī)學，2009，23(2):126-128.

［3］Giannessi D，Del Ry S，Vitale RL.The role of endothelins and their receptors in heart failure［J］.Pharmacol Res，2001，43(2):111-126.

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［7］梁紅霞，路雪芹.充血性心力衰竭患者血管內皮功能的變化［J］.第四軍醫(yī)大學學報，2004，25(7):647.

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