冒國光 ，章 輝 ，張道友 ，吳彩玲 ，周巧玲 ，敖 翔 ，鄧聲莉 ，胡成平，孟 婕 ，蘇曉麗 ，張征宇，施 毅 ，鄧桂興，呂華沖 ，李萇清 ，王 霆*

1皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，蕪湖 241001；2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,長沙 410008；3解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，南京210002；4湘北威爾曼制藥有限公司，長沙 410331

呼吸道和泌尿道是臨床常見的感染部位，均位居醫(yī)院和社區(qū)感染的前列。近年來，隨著高效廣譜抗菌藥物大量應(yīng)用于臨床，呼吸道和泌尿道感染病原菌及其耐藥性不斷發(fā)生著變化，給臨床治療帶來一定困難[1,2]。研究顯示，臨床病原菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥最主要的機(jī)制是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，尤其是產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBLs）。ESBLs的出現(xiàn)和流行使得青霉素類，第一、二、三代頭孢菌素在臨床中的應(yīng)用受到嚴(yán)重限制[1，2]。文獻(xiàn)顯示，呼吸道和泌尿道感染中最主要病原菌如克雷伯菌屬和大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs的比率分別為48.5%和69.5%[3，4]。國內(nèi)外已證實，克服此種耐藥的有效途徑之一是使用β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑的復(fù)方制劑[5]。

1993年美國Lederle公司研發(fā)了哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin-tazobactam,PIP/TAZ），通過聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦有效地解決了ESBLs引起的耐藥問題。舒巴坦也是一個有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，除本身具有一定的抑菌作用外，其化學(xué)成本僅為他唑巴坦的1/10[6]。鑒于此，國內(nèi)研發(fā)出了具有自主知識產(chǎn)權(quán)（專利號為CN1167618A）的新型抗耐藥菌抗生素——注射用哌拉西林舒巴坦（piperacillin-sulbactam,PIP/SBT）[7]。 處方中哌拉西林(piperacillin,PIP)是廣譜青霉素，而舒巴坦鈉對ESBLs可產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，兩者合用時可增強(qiáng)PIP對產(chǎn)ESBLs菌的殺菌能力[8]。為了評價PIP/SBT治療耐藥菌所致呼吸和泌尿系統(tǒng)感染的臨床療效和安全性，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院等多家醫(yī)院以注射用PIP/TAZ作對照,進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對照、雙盲臨床研究,現(xiàn)予以總結(jié)。

1 材料、對象與方法

1.1 試驗設(shè)計

用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥、平行對照試驗方法。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲的住院或門診患者；經(jīng)臨床和實驗室確診的中、重度急性細(xì)菌感染；未使用其他抗菌藥物或使用3 d后確診無效，且未發(fā)現(xiàn)對PIP/SBT耐藥致病菌存在；受試者已簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏者；嚴(yán)重心功能不全，肝腎功能損害（ALT、AST、Urea、Cr≥正常高限2倍者）者；有精神、神經(jīng)疾患，晚期腫瘤及血液病患者；妊娠期和哺乳期婦女；依從性差或生命垂危，不能完成療程者；必須聯(lián)合應(yīng)用其它抗菌藥物的嚴(yán)重感染者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：試驗期間加用或換用其他抗菌藥物者；用藥不足72 h或因故中斷治療,無法評價療效者；因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)停藥者不納入療效分析,但納入藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計；為達(dá)細(xì)菌培養(yǎng)陽性率80%以上，用藥后3 d內(nèi)，細(xì)菌培養(yǎng)陰性者可剔除。

停藥標(biāo)準(zhǔn)：依從性差、不能按試驗方案完成試驗者；出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或化驗值明顯異常、不宜繼續(xù)用藥者；用藥3～5 d病情無改善或有加重者；病人或家屬要求停藥者。

1.3 實驗病種與菌種

呼吸系統(tǒng)感染：急性化膿性扁桃體炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張合并肺部感染、肺炎及其他肺部感染。

泌尿系統(tǒng)感染：急性膀胱炎、腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染等。

對PIP單方耐藥，對PIP/SBT和PIP/TAZ敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性、陽性菌，如甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌、腸桿菌屬、不動桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、沙門菌、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩根菌等。

1.4 藥品

試驗藥：PIP/SBT （2︰1），粉針劑，1.5 g/瓶，批號：020501,由湘北威爾曼制藥有限公司生產(chǎn)。

對照藥：PIP/TAZ（8︰1），粉針劑，2.25 g/瓶，批號：20020801,由海南三洋德林藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

1.5 給藥方法

給予含PIP量相同的試驗藥和對照藥，試驗藥每次6.0 g，對照藥每次4.5 g，每日8︰00和20︰00各給藥1次。溶于5%葡萄糖注射液500 mL中靜滴，滴注時間 60～90 min，療程 7～10 d。

1.6 觀察指標(biāo)

臨床觀察：試驗期間每日詳細(xì)觀察患者癥狀、體征變化，并按觀察表要求準(zhǔn)確記錄。

不良事件觀察：試驗中密切觀察并記錄患者出現(xiàn)的與治療目的有關(guān)的各種反應(yīng),如發(fā)生時間、表現(xiàn)、程度、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸。若出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)致命、致殘，需入院治療或致住院時間延長等,必須立即通知臨床試驗負(fù)責(zé)單位、研制單位及衛(wèi)生行政部門。

臨床檢驗：血常規(guī)在用藥前24 h內(nèi)、用藥后第4 d、停藥后第1 d各查1次。肝、腎功能試驗（ALT、AST、ALP、Urea、Cr），用藥前及停藥后各 1 次, 有異常者需追蹤至正常。呼吸系統(tǒng)感染者，用藥前及停藥后各1次胸片檢查。泌尿系統(tǒng)感染者，尿常規(guī)需在用藥前、用藥第4 d和用藥后各查1次。

細(xì)菌學(xué)檢查：細(xì)菌培養(yǎng),用藥前及停藥后第1日各1次,用藥前致病菌陽性率應(yīng)達(dá)80%以上。各參研單位在分離出致病菌后,測定細(xì)菌對 PIP、PIP/SBT、PIP/TAZ、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林紙片(中國藥品生物制品檢定所提供)的敏感性。菌種保留,集中將分離菌送至臨床試驗組長單位,用瓊脂稀釋法測定以上抗生素的MIC值，用Nitrocefin檢測β-內(nèi)酰胺酶。

1.7 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效：依據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級，痊愈與顯效合計為有效，據(jù)此計算有效率。

細(xì)菌學(xué)療效：按清除、部分清除、替換、再感染4級評定；細(xì)菌學(xué)療效分析包括各種致病菌感染的有效率、細(xì)菌清除率,并根據(jù)CLSI2002標(biāo)準(zhǔn)測定MIC。

1.8 藥物不良反應(yīng)評價

評價不良反應(yīng)和檢驗值異常與試驗藥物的關(guān)系；按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)5級進(jìn)行評價,前3者入計為藥物不良反應(yīng)。

1.9 資料處理及統(tǒng)計學(xué)分析

臨床試驗資料經(jīng)復(fù)核后輸入電腦,對試驗組與對照組一般資料進(jìn)行統(tǒng)計,比較證實資料有可比性后,用統(tǒng)計軟件NDST-Excel進(jìn)行分析，用SAS 6.12軟件進(jìn)行復(fù)核。依資料屬性進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值≤0.05的為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計描述，基礎(chǔ)值比較采用配對t檢驗。兩組治療前后的變化采用方差分析和Wilcoxon秩和檢驗。多中心齊性采用CMH分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

試驗組共進(jìn)入臨床試驗病例105例，因不良反應(yīng)中途退出4例，失訪脫落1例，故臨床有效病例100例；細(xì)菌學(xué)療效評價93例，藥物不良反應(yīng)評價105例。對照組共進(jìn)入臨床試驗病例105例,因不良反應(yīng)中途退出1例，失訪脫落1例，故臨床有效病例103例；細(xì)菌學(xué)療效評價83例,藥物不良反應(yīng)評價105例。

試驗組與對照組入選病例的各參數(shù)，包括性別、年齡、體重、生命體征、病情、臨床診斷、合并疾病、過敏病史和試驗前用藥、合并用藥、依從性、用藥程度、細(xì)菌陽性率及菌種的分布、治療前病情總積分等，經(jīng)統(tǒng)計分析，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明本項臨床試驗條件、病情程度與病例分配符合試驗方案和統(tǒng)計分析要求。

2.2 臨床療效分析

PIP/SBT和PIP/TAZ治療105例細(xì)菌性呼吸系統(tǒng)感染，兩組有效率分別為92.3%和84.9%，其中痊愈率分別為46.2%和41.5%。治療98例細(xì)菌性泌尿系統(tǒng)感染，兩組有效率分別為97.9%和98.0%，其中痊愈率分別為81.2%和76.0%。將呼吸和泌尿系統(tǒng)感染病例合并，兩組的痊愈率分別為63.0%和58.2%，有效率分別為95.0%和91.3%。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗,以上結(jié)果表明試驗藥和對照藥間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表 1。

2.3 細(xì)菌學(xué)療效比較

兩組細(xì)菌學(xué)陽性率分別為90.0%和78.6%，經(jīng)PIP/SBT和PIP/TAZ治療后，致病菌的總清除率分別為90.0%和95.1%。其中，PIP/SBT對革蘭陽性菌和陰性菌的清除率分別為95.2%和88.1%，PIP/TAZ對革蘭陽性菌和陰性菌的清除率分別為94.4%和95.1%。經(jīng)統(tǒng)計分析,以上結(jié)果試驗藥和對照藥間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表2）

2.4 MIC測定結(jié)果

共檢出15種致病菌共180株，以大腸埃希菌（28.3%）、表皮葡萄球菌（13.9%）、克雷伯菌（11.1%）、銅綠假單胞菌（8.3%）等為主，占61.7%。受試菌MIC測定結(jié)果見表3。由表3可見PIP/SBT對臨床常見的革蘭陽性和革蘭陰性致病菌均具有較好的抗菌活性。

2.5 安全性評價

進(jìn)行藥物安全性評價的病例共210例，PIP/SBT組和PIP/TAZ組各105例。PIP/SBT組有皮疹和皮膚瘙癢各2例（停藥消失），輕度惡心2例，ALT升高1例 （停藥后逐漸恢復(fù)），不良反應(yīng)發(fā)生率為6.8%。PIP/TAZ組出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢各1例（停藥消失），輕度惡心1例，ALT升高2例（停藥后逐漸恢復(fù)），不良反應(yīng)發(fā)生率為4.8%。經(jīng)統(tǒng)計分析，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

本臨床試驗觀察了湘北威爾曼制藥有限公司生產(chǎn)的PIP/SBT(2︰1)治療呼吸和泌尿系統(tǒng)中、重度細(xì)菌性感染共100例，取得了滿意的臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效，有效率為95.0%，細(xì)菌清除率90.0%，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.8%，上述結(jié)果同對照藥物PIP/TAZ（8︰1）無統(tǒng)計學(xué)差異。

國內(nèi)多家研究機(jī)構(gòu)對PIP/SBT的體內(nèi)外活性進(jìn)行了系統(tǒng)研究。宣天芝等[9]研究顯示，PIP/SBT對臨床常見5種致病菌（銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金葡球菌和糞腸球菌）的MIC和MBC非常接近，差異在0～2之間，表明PIP/SBT為殺菌劑。四川大學(xué)華西醫(yī)院[10]、北京大學(xué)第一醫(yī)院[11]、解放軍總醫(yī)院[12]等多個研究顯示，PIP/SBT對臨床分離需氧菌及兼性菌（包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、其它葡萄球菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬、克雷伯菌屬、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、其它假單胞菌、枸櫞酸桿菌、腸球菌、變形桿菌、摩根菌、沙雷菌及其它革蘭陰性菌）和厭氧菌（包括類桿菌屬、梭形桿菌屬、卟啉單胞菌、放線菌、口腔纖毛菌等）的體外抗菌活性較強(qiáng)，優(yōu)于PIP。四川大學(xué)華西醫(yī)院[13]用產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌建立感染動物模型，評價PIP/SBT對感染小鼠的保護(hù)作用，結(jié)果顯示，PIP/SBT（2:1）的保護(hù)作用比PIP強(qiáng)1.8～3.6倍，也強(qiáng)于阿莫西林/舒巴坦(2:1)。本研究共檢出15種致病菌共180株，以大腸埃希菌（28.3%）、表皮葡萄球菌（13.9%）、克雷伯菌（11.1%）、銅綠假單胞菌（8.3%）等為主，占61.7%，同文獻(xiàn)報道一致[14，15]。結(jié)合PIP/SBT的體外抗菌譜和動物體內(nèi)抗菌試驗結(jié)果，本研究說明目前臨床流行的常見致病菌均在PIP/SBT的抗菌譜內(nèi)，也是PIP/SBT治療呼吸、泌尿系統(tǒng)感染獲得滿意的有效率和細(xì)菌清除率的根本原因所在。

表2 PIP/SBT和PIP/TAZ治療中、重度感染的細(xì)菌清除率

表3 臨床致病菌對PIP、PIP/SBT、PIP/TAZ的MIC值(mg·L-1)

PIP/TAZ由美國Lederle公司于1993年研發(fā)上市，有效地解決了ESBLs引起的耐藥問題，在全球獲得了廣泛應(yīng)用。本研究證明，我國自主研發(fā)的PIP/SBT同PIP/TAZ具有相同的療效和安全性，可廣泛應(yīng)用于臨床。此外，由于舒巴坦比他唑巴坦合成的化學(xué)成本低，因此PIP/SBT比PIP/TAZ更經(jīng)濟(jì)。

總之，PIP/SBT明確針對目前臨床細(xì)菌耐藥產(chǎn)生機(jī)制，延長了PIP使用壽命，治療目前醫(yī)院流行的各種產(chǎn)酶菌所致中、重度感染效果顯著，不良反應(yīng)低，可作為急性細(xì)菌性感染治療的一線藥物。

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