金 瀅，潘凌亞，王雪卿，戴志琴，黃惠芳，沈 鏗，連麗娟

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是罕見的惡性腫瘤，在所有婦女生殖道惡性腫瘤中所占比例 ＜3%，占子宮體惡性腫瘤的3% ～7%［1］。多數(shù)報道將子宮肉瘤分為平滑肌肉瘤 (leiomyosarcoma，LMS)、惡性苗勒氏管混合瘤 (mixed malignant mullerian tumour，MMT)和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 (endometrial stromal sarcoma，ESS)3種病理類型，并將三者一同進(jìn)行分析。ESS是子宮肉瘤的較少見類型，據(jù)報道，占所有子宮肉瘤的19%(19/100)［2］。既往，ESS根據(jù)其核分裂相分為低度惡性 ESS(low－grade ESS，LGESS)和高度惡性ESS(high－grade ESS，HGESS)［3］;根據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織腫瘤分類，后者目前命名為未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 (undifferentiated endometrial stromal sarcoma，UES)或未分化子宮肉瘤 (undifferentiated uterine sarcoma)［4］。為避免混淆，本研究保留了 LGESS的命名，而將HGESS以UES取代。由于ESS很罕見，其診斷和治療均存在一定困難。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院22年來收治的ESS患者的病歷，對其臨床特點、診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行了全面評估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 1983—2005年，北京協(xié)和醫(yī)院共收治158例子宮肉瘤患者，均經(jīng)我院有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師確認(rèn)。在158例患者中，47例為LGESS，23例為UES，68例為LMS，17例為MMT，3例為其他罕見類型，分別占 29.7%、14.6%、43.0%、10.8%和1.9%。

1.2 研究方法 在70例LGESS和UES患者中，52例(74.3%)于我院初治，18例 (25.7%)于初次手術(shù)后轉(zhuǎn)來我院。詳細(xì)記錄上述患者的人口學(xué)資料、臨床病理資料、治療及生存信息。診斷時間為接受初次手術(shù)的時間。根據(jù)1988年國際婦科和產(chǎn)科聯(lián)盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期系統(tǒng)［5］進(jìn)行腫瘤分期。LGESS的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤有叢狀血管，核分裂相少見〔≤10/10高倍視野 (high－power fields，HPF)〕，細(xì)胞輕度異型性;UES為分化極差或未分化，叢狀血管少見，核分裂相多見 (＞10/10 HPF)，細(xì)胞異型性明顯。上述70例患者中，51例患者在我院完成治療及隨訪，另19例患者因經(jīng)濟(jì)原因在輔助治療完成前即失訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.5(Chicago，IL，USA)統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。主要結(jié)局為無瘤生存期 (disease free survival，DFS)和總生存期 (overall survival，OS)。與腫瘤預(yù)后相關(guān)的因素如病理學(xué)分類、分期、初次手術(shù)是否保留卵巢及術(shù)后輔助治療情況采用Kaplan－Meier法進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用Cox proportional hazards回歸模型。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 將70例ESS患者按照LGESS和UES分類，最常見的臨床表現(xiàn)和體征分別為不正常陰道出血和子宮增大(見表1)。

2.2 診斷性刮宮 本組有29例患者因不正常的陰道出血或?qū)m腔占位進(jìn)行了診斷性刮宮，共26例 (37.1%)獲得及時診斷，診刮的陽性率為89.6%(26/29)。由于UES組患者不正常陰道出血比例更高 (82.6%)，故接受診斷性刮宮的患者更多，為65.2%(15/23)。

2.3 治療 51例患者于我院完成了治療和隨訪。在51例患者中37例LGESS、14例UES。其手術(shù)病理分期、初次手術(shù)及輔助治療情況見表2。其中36例 (70.6%)至少進(jìn)行了全子宮和雙側(cè)附件切除，19例進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或全面分期術(shù)，其余15例 (29.4%)僅行子宮肌瘤剔除術(shù)或全子宮切除術(shù) (保留了雙側(cè)卵巢)。37例患者接受了輔助治療，包括23例LGESS和10例UES。LGESS患者最主要的輔助治療手段為內(nèi)分泌治療 (甲羥孕酮)，同時可能合并放療或化療，而UES患者主要進(jìn)行化療。

表1 ESS患者人口學(xué)、臨床表現(xiàn)和診斷信息Table 1 Demographics，presentation and diagnosis data of ESSpatients

表2 ESS患者的分期、初次手術(shù)方式和輔助治療情況Table 2 Staging，initial surgery and adjuvant therapy data of ESSpatients

2.4 治療結(jié)局及影響因素 所有患者的中位OS為334個月，5年生存率為87.8%。UES患者中5例死亡，中位OS為38個月，5年生存率為34.6%;僅1例LGESS患者于診斷后325個月死亡 (p＜0.0001，見圖1)。年齡、腫瘤病理類型和其他因素對OS的影響采用Kaplan－Meier法行單因素分析 (見表3)，由于病例數(shù)較少，未行多因素分析。

為進(jìn)一步評估疾病復(fù)發(fā)的危險因素，同時分析了DFS的數(shù)據(jù)。共26例患者腫瘤復(fù)發(fā)，包括14例LGESS和12例UES。LGESS患者中位DFS為130個月〔95%CI(18，242)〕，UES患者為11個月〔95%CI(8，14)〕 (p＜0.0001，見圖2)。病理學(xué)分類為LGESS的患者預(yù)后明顯好于UES患者，前者的DFS和OS均明顯延長，雖然單因素分析時手術(shù)時切除雙側(cè)卵巢及術(shù)后給予輔助治療也可延緩患者復(fù)發(fā)，但多因素分析發(fā)現(xiàn)僅病理學(xué)類型和手術(shù)時行雙卵巢切除是影響DFS的獨立因子(見表3和表4)。腫瘤復(fù)發(fā)后，5例UES患者死亡，復(fù)發(fā)后中位生存期18個月;LGESS患者復(fù)發(fā)后僅1例死亡，復(fù)發(fā)后生存期315個月，另13例患者中，6例再次治療后完全緩解，7例治療后疾病穩(wěn)定，帶瘤長期生存。

表3 Kaplan－Meier法對DFS和OS影響因素進(jìn)行單因素分析Table3 Kaplan－Meier analysis of the effects of selected variables on DFSand OS

表4 Cox回歸法對DFS影響因素進(jìn)行多因素分析Table 4 Cox regression analysis of the effects of selected variables on DFS

圖1 LGESS與UES患者總生存期比較Figure 1 Overall survival for LGESSpatients versus UESpatiants

圖2 LGESS與UES患者無瘤生存期比較Figure 2 Comparison of disease free survival for LGESS patients versus UESpatients

3 討論

ESS是非常罕見的子宮體惡性腫瘤。根據(jù)一項監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)局 (surveillance，epidemiology and end results，SEER)項目的數(shù)據(jù)，其年發(fā)病率僅為0.19/100 000［6］。另一項來自挪威的流行病學(xué)研究估計其發(fā)病率為1.7/100 000［7］。在本研究中，LGESS和UES共占子宮肉瘤的44.3%，高于其他西方國家 (7% ～18%)及日本 (18.8%)［8－10］，但與臺灣報道接近 (46.4%)［11］。這些數(shù)據(jù)提示，ESS和UES在華人中更常見，但其原因尚不明確，推測可能由于種族差異或病例數(shù)過少不能反應(yīng)全貌。LGESS和UES兩者是否存在年齡差異也有報道［8，12－14］。一項多中心的總結(jié)研究包括了105例患者，發(fā)現(xiàn)LGESS患者比UES患者更年輕 (分別為50歲和64歲)［15］。本研究顯示，LGESS與UES患者相比，年齡無顯著差異 (分別為42.4歲和45.9歲)，與之前土耳其、日本及臺灣的結(jié)果相似［9，11，16］。由此可見，在西方國家，ESS更多見于老年絕經(jīng)后婦女，而在亞洲人群中育齡期婦女更常見，我們認(rèn)為這可能是由于種族差異所致。

由于ESS非常罕見，使其術(shù)前診斷很困難。在多數(shù)研究中，僅20.0% ～23.9%的患者在術(shù)前能夠確診［3，11］。本研究中，術(shù)前確診率較高 (37.1%)，主要是由于術(shù)前診斷性刮宮率非常高 (89.6%)。本研究數(shù)據(jù)顯示，異常陰道出血是最常見的癥狀，因此，對這些婦女進(jìn)行診斷性刮宮是有必要的，這可能是術(shù)前確診LGESS和UES最重要的手段。

既往，根據(jù)腫瘤的組織學(xué)特征，ESS被分為 LGESS和HGESS。這一分類在臨床已沿用多年，似乎也能反應(yīng)二者不同的生物學(xué)行為和預(yù)后［3］。普遍認(rèn)為，LGESS臨床過程偏良性，盡管可能復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，但OS較長。本研究中，LGESS的5年生存期為87.8%，較多數(shù)研究報道的60% ～79%為高［8－9，17，18］。與之相反，HGESS 生長迅速，常早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，因此在2003年的世界衛(wèi)生組織腫瘤分類中被歸為UES［4］。但UES的分類及命名仍存在爭議。一項近期研究指出，UES可根據(jù)腫瘤細(xì)胞核的形態(tài)分為和細(xì)胞核一致及細(xì)胞核多形兩種類型，前者可能為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的中間類型，其分子遺傳學(xué)及免疫組化特征與LGESS有相似之處，預(yù)后也明顯好于后者［19］。也就是說，細(xì)胞核一致的UES有一定程度的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分化，因而傳統(tǒng)的命名“高度惡性ESS”對其更適合［20］。在一些研究中，其他因素例如初次手術(shù)切緣情況、腫瘤分級、直徑、患者絕經(jīng)狀況和DNA指數(shù)均是重要的預(yù)后因素［21－22］。在本研究中，LGESS患者 DFS和 OS顯著延長，與其他的回顧性分析一致［8－9，17］。其他因素，包括手術(shù)切除雙側(cè)卵巢及術(shù)后輔助治療對延長DFS和OS也有益。

ESS的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為全子宮及雙附件切除。由于LGESS患者常高度表達(dá)雌激素及孕激素受體，尤其建議切除雙側(cè)附件，同時內(nèi)分泌治療也有效。Berchuck等［13］報道19例未分期的局限于子宮的LGESS患者，保留卵巢者復(fù)發(fā)率顯著高于切除卵巢者，分別為100%(6/6)和43%(6/13)。但相反，Li等［22］進(jìn)行了一項包括36例LGESS患者的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)保留卵巢與腫瘤復(fù)發(fā)及生存無關(guān)。上述兩項研究的局限性均為病例數(shù)過少，不能進(jìn)行多因素分析，從而無法對混淆因素進(jìn)行校正。在一項近期研究中，Shah等［23］也報道保留卵巢對LGESS患者的OS無影響，但并未針對腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)行討論。本研究顯示，切除卵巢并不能延長LGESS患者的OS，但能顯著延緩腫瘤復(fù)發(fā)。

兩種類型的ESS均表達(dá)雌激素受體和孕激素受體，使內(nèi)分泌治療成為可能。LGESS患者的雌激素受體表達(dá)水平明顯高于UES［24］。但是，由于ESS的總體病例數(shù)較少，僅少數(shù)研究探討了內(nèi)分泌治療，且無隨機(jī)對照研究及Ⅰ期和Ⅱ期臨床實驗，結(jié)論的證據(jù)不充分。在復(fù)發(fā)病例中，推薦對于LGESS患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療，而UES患者更適合化療。LGESS生長緩慢，即使腫瘤復(fù)發(fā)也可長期存活，因此，建議給予此類患者維持治療［25］。在本研究中，LGESS患者于腫瘤復(fù)發(fā)后仍然對治療有良好的反應(yīng)，并獲得長期生存。因此，對于LGESS患者，高度建議初次手術(shù)或復(fù)發(fā)后將內(nèi)分泌治療作為輔助治療。

在本研究中，ESS的輔助治療包括內(nèi)分泌治療、放療和化療。而對于LGESS而言，內(nèi)分泌治療和放療尤其重要。多數(shù)文獻(xiàn)報道，放療對于控制LGESS的局部復(fù)發(fā)有效，尤其是有深肌層浸潤等高危因素的患者［26］，術(shù)后更應(yīng)給予輔助盆腔放療。由于LGESS的病例數(shù)有限，本研究雖未對各種輔助治療方式分別進(jìn)行統(tǒng)計分析，但可認(rèn)為術(shù)后輔助治療可延緩復(fù)發(fā)。

總之，ESS是一種罕見的子宮體惡性腫瘤，術(shù)前診斷困難，診斷性刮宮可能提高術(shù)前診斷率。LGESS和UES有著完全不同的生物學(xué)行為，在治療上也應(yīng)區(qū)別對待。腫瘤的病理分類是獨立的預(yù)后影響因子。

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