呂靜

不久的將來，在你去看牙醫(yī)的時候，醫(yī)生可能會“順便”告訴你：你患口腔癌、乳腺癌、糖尿病，甚至老年癡呆癥的風(fēng)險有多少。

長期以來，科學(xué)家們一直對用唾液來進(jìn)行疾病診斷饒有興趣。近年來，這方面的研究終于獲得了較大進(jìn)展，人們已經(jīng)弄清了唾液蛋白質(zhì)的初步組成。在唾液中更多的成分被鑒定出來的同時，科學(xué)家們也在辨識唾液蛋白質(zhì)的分布變化與疾病之間的關(guān)系，分析唾液中的遺傳物質(zhì)，以尋找可能預(yù)示疾病風(fēng)險的基因。

研究已經(jīng)表明，乳腺癌、糖尿病和阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）等疾病在唾液中留有特異的標(biāo)識物。此外，一些與心臟活動有關(guān)的蛋白質(zhì)也出現(xiàn)在唾液中，它們在心臟病突發(fā)時水平升高。這些發(fā)現(xiàn)，加上唾液采集過程快速、簡單、無痛的優(yōu)勢，可能會使唾液成為窺探人體健康的“窗口”。

目前，絕大部分醫(yī)療診斷都是通過檢測血液樣本來完成的，這是因為血清中包含大量蛋白質(zhì)、遺傳物質(zhì)和其他分子。但是，抽血需要訓(xùn)練有素的醫(yī)護(hù)人員，保存處理血液樣本要有專用設(shè)備。血液化驗還意味著令人害怕的針頭和等待化驗結(jié)果的漫長過程。

而唾液的采集非常簡單：要得到樣品，只需讓病人將口水滴到一個小瓶里或用棉簽擦拭一下牙齦即可。眼下，人們正在努力開發(fā)只需幾滴口水的實時診斷儀，這種試劑盒可以在牙醫(yī)診所或急診室使用，也可以安置在救護(hù)車上。要做到這一點，研究人員正在用他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的疾病標(biāo)記物進(jìn)行驗證。

唾液里隱藏的信息

唾液的主要成分是水，這種液體來自位于口腔底部和臉頰兩側(cè)的三個大唾液腺，以及口腔和咽喉里的小腺體。腺體導(dǎo)管周圍的毛細(xì)血管網(wǎng)過濾出蛋白質(zhì)和其他化合物，與腺體產(chǎn)生的液體混合，便產(chǎn)生了唾液。

2004年，美國加州大學(xué)洛杉磯分校牙科專家王大衛(wèi)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組提出，唾液成分中包含大約2200種蛋白質(zhì)構(gòu)成的“唾液蛋白質(zhì)組”。

唾液中三分之二的蛋白質(zhì)來自唾液腺本身，起著防御作用，阻擋微生物對口腔的入侵。其他蛋白質(zhì)則有消化食物、愈合傷口或控制口腔細(xì)菌種群的作用。唾液中的另一些蛋白質(zhì)則來自身體的其他部位，比如肝臟、肌肉或心臟，它們是通過毛細(xì)血管網(wǎng)過濾而來的。雖然這些蛋白質(zhì)可能對口腔不起什么作用，但研究人員能夠通過揀選這些蛋白質(zhì)，來查出身體內(nèi)部正在出現(xiàn)的問題。

考慮到這一點，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的蒂莫西·格里芬對健康人與癌癥患者的唾液蛋白質(zhì)有何不同進(jìn)行分析。研究表明，癌癥患者的唾液可能包含某些人們預(yù)想不到的蛋白質(zhì)。格里芬說，蛋白質(zhì)變化與特定疾病的關(guān)系可能會使它作為疾病的生物標(biāo)志物。在過去三年中，他的小組一直在致力于調(diào)查口腔癌的蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物，他們不僅收集已被診斷為口腔癌的病人的唾液，也從有癌前病變者的口腔里獲取樣本。這個研究小組發(fā)現(xiàn)，唾液中兩種蛋白質(zhì)——肌球蛋白和肌動蛋白的濃度就出現(xiàn)了變化。為了觀察這種差異是否適用于大多數(shù)人，他們現(xiàn)在正在收集更多的樣本。

這種早期的標(biāo)志物對于像口腔癌這樣的疾病是非常關(guān)鍵的，因為這類疾病只有一小部分病例會進(jìn)一步發(fā)展，所以早期診斷和治療非常關(guān)鍵。格里芬說，“醫(yī)生可以根據(jù)標(biāo)記物來持續(xù)觀察癌前病變，看是否有轉(zhuǎn)化為癌癥的風(fēng)險，并了解何時需要進(jìn)行臨床干預(yù)。”

從口腔探尋身體內(nèi)部疾病

格里芬的研究也在尋找更好的唾液分析方法，以觀察除口腔之外身體其他部位的變化。他和同事用一項叫做動態(tài)壓縮（DRC）的技術(shù)，對患有乳腺癌婦女的唾液樣本成分進(jìn)行分類揀選，檢查與乳腺癌有關(guān)的唾液蛋白質(zhì)含量。

在研究中，格里芬小組收集了10個健康婦女和10個轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女的唾液樣本。研究人員在DRC處理的樣本中確定了不同濃度的蛋白質(zhì)。在這些蛋白質(zhì)中，研究小組發(fā)現(xiàn)了一些與轉(zhuǎn)移性乳腺癌有關(guān)的已知的血液生物標(biāo)志物。他說：“我們知道血液中有診斷乳腺癌患者的蛋白質(zhì)，但是我們想在唾液中看到這些蛋白質(zhì)?！?/p>

格里芬說，這一研究的作用是通過對唾液中的蛋白質(zhì)進(jìn)行化驗，作為檢測口腔之外身體其他部位癌癥的證據(jù)，這種化驗將來可能會與乳房X光檢查等其他診斷方法相配合，來監(jiān)控那些乳腺癌高危婦女。

另一方面，基于唾液的檢測也可能會成為老年癡呆癥的篩查工具。去年，西班牙馬德里神經(jīng)退行性疾病生物醫(yī)學(xué)研究中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥病人唾液中的一種已知蛋白質(zhì)水平的增加與其形成毒害大腦的斑塊相關(guān)，這種蛋白質(zhì)可能有助于該病的早期診斷，而在此基礎(chǔ)上對老年癡呆癥進(jìn)行早期治療更為有效。

王大衛(wèi)的實驗室正在對已發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)進(jìn)行探索，試圖研究出唾液中還有什么成分可以用于疾病診斷。在最近幾年中，該小組已經(jīng)研究了唾液中的一些各不相同的遺傳物質(zhì)mRNA，通過考察這些帶有蛋白質(zhì)合成藍(lán)圖的材料，科學(xué)家希望能夠確定什么時候、在哪里，不同類型的細(xì)胞基因會開啟或關(guān)閉，然后將這一信息與疾病聯(lián)系在一起。到目前為止，研究結(jié)果已經(jīng)顯示了胰腺癌、乳腺癌以及口腔癌和干燥綜合征的mRNA標(biāo)志物。

王大衛(wèi)表示：“并不是每一種疾病都通過蛋白質(zhì)反映出來的，也不是每種疾病總是在RNA遺傳物質(zhì)上有異常。如果你想探尋疾病的生物標(biāo)志物，搜索的目標(biāo)越多，你找到有意義指標(biāo)的可能性也越大?！?/p>

開發(fā)唾液檢測設(shè)備

由于目前研究的疾病標(biāo)識物眾多，科學(xué)家們正在致力于開發(fā)檢測和分析唾液分子的儀器。

王大衛(wèi)的研究小組已經(jīng)設(shè)計了一個能夠在幾分鐘內(nèi)同時檢測蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)mRNA含量的桌面系統(tǒng)。在臨床試驗中，這一設(shè)備成功地檢測出一種與許多腫瘤生長有關(guān)的蛋白質(zhì)——白細(xì)胞介素8，也檢測出攜帶該蛋白質(zhì)的mRNA。這一研究比較了28名口腔癌患者與28名健康人的唾液樣本。科學(xué)家正確地識別出口腔癌患者的兩種生物標(biāo)志物水平比健康人高出90%。

王大衛(wèi)說，未來的牙醫(yī)診所可能會配備上這種診斷設(shè)備，使牙醫(yī)成為基本保健體系的一部分。當(dāng)病人走進(jìn)牙醫(yī)診所，除了能清潔牙齒或調(diào)整假牙，還可以無需針刺驗血或?qū)擂蔚赜媚虮災(zāi)?，就能輕松地對諸如骨質(zhì)疏松癥和癌癥等疾病的風(fēng)險做出評估。

其他研究小組也正在開發(fā)便攜式的唾液檢測設(shè)備。美國休斯敦萊斯大學(xué)的化學(xué)家約翰·麥克德維特研制出一種設(shè)備，可以裝在救護(hù)車上分析唾液樣本，就像程序員為一部iPhone開發(fā)應(yīng)用程序一樣。麥克德維特小組可以針對個人的健康狀況定制個人化驗卡，每張卡會根據(jù)情況尋找多種相關(guān)的生物標(biāo)志物。

這種分析儀用電池供電，很輕，重量不到5公斤，使用起來就像銀行的自動取款機(jī)一樣，只需將化驗卡插進(jìn)去，設(shè)備就會讀取信息。每張卡都包含一系列排滿的微型探測珠，可以收集人們關(guān)心的生物標(biāo)志物。

麥克德維特和同事利用這一裝置分析唾液樣本，來研究胸痛病人是否是心臟病發(fā)作。他們將從牙齦樣本上得到的一滴口水放到相應(yīng)的化驗卡上，插入分析儀。如果唾液樣本中包含有肌鈣蛋白T（這是心臟病發(fā)作的一種典型蛋白），檢測珠就會釋放出一種熒光色，分析儀捕捉到檢測珠上的這種發(fā)光顏色，便指示出病人確實正在經(jīng)歷一次心臟病發(fā)作。

麥克德維特說，他希望這種唾液化驗?zāi)鼙葌鹘y(tǒng)方法更加快速、準(zhǔn)確地檢測出心臟病發(fā)作。在每年成百萬因為胸痛而進(jìn)入急診室的病人中，只有半數(shù)用心電圖被及時診斷為心臟病發(fā)作，其他人還需要接受額外的檢查，這些檢查少則90分鐘，多則需要幾個小時，病人因此而延誤了最佳的治療時機(jī)。而一旦有了唾液檢測儀，醫(yī)生在幾分鐘之內(nèi)就能做出診斷。

實現(xiàn)更廣泛的應(yīng)用

芝加哥一家叫做“強(qiáng)力診斷”的生物技術(shù)公司目前已經(jīng)開始生產(chǎn)麥克德維特設(shè)計的儀器，在未來的幾個月內(nèi)將會提供給臨床應(yīng)用。

利用生物檢測儀等設(shè)備進(jìn)行唾液化驗以診斷多種疾病，這一設(shè)想在臨床上最早可能會在兩到三年內(nèi)實現(xiàn)。口腔疾病和牙齦疾病的化驗診斷可能會最先出現(xiàn)，而像胰腺癌、乳腺癌和突發(fā)性心臟病的廣泛篩查可能會在五年內(nèi)變成現(xiàn)實。

麥克德維特說，這些來自不同實驗室的研究進(jìn)展和結(jié)果奠定了疾病診斷、治療方法的顯著改變，這使得醫(yī)生從被動醫(yī)治，轉(zhuǎn)為主動的預(yù)防醫(yī)學(xué)。比如，作為心臟病突發(fā)臨床試驗的一部分，他的小組正在收集與未來心臟病突發(fā)風(fēng)險有關(guān)的蛋白質(zhì)變化信息。他指出，目前的診斷方法不能夠簡便地測出心臟病的早期階段，所以，這些研究結(jié)果使利用唾液生物標(biāo)記物進(jìn)行早期診斷成為可能，可以在疾病發(fā)作之前的數(shù)月或數(shù)年檢測到健康風(fēng)險。

今年10月25日發(fā)表在《美國心臟病學(xué)》雜志上的一項研究顯示，控制心臟病患者血液中蛋白質(zhì)NT-proBNP的水平，能夠降低心律失常、中風(fēng)和心臟病發(fā)作的風(fēng)險。NT-proBNP是一種已知的心臟疼痛的標(biāo)志物，現(xiàn)在已經(jīng)可以在唾液中檢測到這種蛋白質(zhì)。因為唾液化驗簡便且價格低廉，有朝一日臨床醫(yī)生可能會用這種技術(shù)來監(jiān)測病人。

但是，在廣泛應(yīng)用之前，要先經(jīng)過嚴(yán)格測試，來證明唾液中生物標(biāo)志物的可靠性。這是需要由成千上萬患者參與的大規(guī)模的臨床試驗。這樣的臨床試驗已經(jīng)評測出口腔癌、突發(fā)性心臟病和干燥綜合征等疾病的生物標(biāo)志物。更多的這種臨床試驗還有待逐步展開。

科學(xué)上的證據(jù)似乎并不是讓唾液化驗成為臨床現(xiàn)實過程中所面臨的唯一的挑戰(zhàn)。假如科學(xué)家們不能處理好“口水”的社會學(xué)特征，這些被研究、開發(fā)的技術(shù)也許依然會成為過眼煙云。因為，在世界上大多數(shù)的社會文化中，“口水”似乎并不是一種受人尊敬的體液。醫(yī)學(xué)家們希望，以唾液為基礎(chǔ)的檢測，將會幫助人們看到“口水”的真正價值。