王祥慧

腎臟移植后早期(本文界定為移植后6月內(nèi))感染，尤其是嚴(yán)重的肺部感染是現(xiàn)階段中國(guó)腎移植受者移植后第1年內(nèi)死亡的首要原因，是影響腎移植獲得成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。無(wú)可否認(rèn)，免疫抑制劑的應(yīng)用是移植受者發(fā)生肺部感染的重要原因。在臨床移植免疫耐受終極目標(biāo)遠(yuǎn)未能達(dá)到之前，抗急性排斥(AR)用藥不可避免。然而，從腎移植開(kāi)始起所有應(yīng)用的免疫抑制劑、抗體都單一的指向免疫抑制，不斷削弱自身免疫防御機(jī)制，藥物“治療窗”的設(shè)定提供了免疫抑制劑應(yīng)用“度”的控制，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。臨床實(shí)踐中控制AR過(guò)度而感染風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)不足并非少見(jiàn)。結(jié)合國(guó)外文獻(xiàn)及我們的臨床總結(jié)，腎移植后6月內(nèi)AR 10% ～15%是可接受范圍，嚴(yán)重肺部感染率應(yīng)控制在＜5%或更低。腎移植后早期既能控制AR又避免嚴(yán)重感染，這不僅要有嚴(yán)格的科學(xué)態(tài)度，同時(shí)需要精湛的醫(yī)療技術(shù)去個(gè)體化應(yīng)對(duì)并取得實(shí)效。

移植后早期肺部感染的發(fā)生因素復(fù)雜，涉及供體、受者及暴露的環(huán)境，其中患者凈免疫抑制狀態(tài)至關(guān)重要，應(yīng)如何調(diào)控及預(yù)示，以及預(yù)防的重要環(huán)節(jié)為何?是本文重點(diǎn)敘述內(nèi)容。

最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的感染

腎移植后早期創(chuàng)口感染、尿路感染、移植腎周感染并不多見(jiàn)，多為局部因素或特殊原因，且容易處理，通常預(yù)后良好。多瘤病毒(BKV)感染，尤其是BKV相關(guān)腎病(BKVN)并不多見(jiàn)，雖“隱匿”不易被識(shí)別，但起病并不兇險(xiǎn)。肝炎病毒感染需要一定時(shí)間，尤其是乙型肝炎病毒感染相對(duì)容易防治。腎移植受者肺“環(huán)境”特殊，成為各種病原體及毒素、細(xì)胞因子極易“攻擊”的靶器官，因而腎移植后早期最常見(jiàn)且嚴(yán)重的感染是肺部感染，其發(fā)病兇險(xiǎn)，多見(jiàn)的病原體是細(xì)菌、病毒及真菌等，常?；旌洗嬖冢煌貐^(qū)肺部感染常見(jiàn)病原體會(huì)有不同。但強(qiáng)效免疫抑制劑應(yīng)用，細(xì)胞免疫機(jī)制削弱，是移植受者共性問(wèn)題，因而巨細(xì)胞病毒(CMV)激活感染在移植受者中常見(jiàn)，可影響腎移植預(yù)后，不應(yīng)忽視。

重要的三個(gè)“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間窗”

AR高發(fā)時(shí)間窗在移植后3月內(nèi)，肺部感染高危時(shí)間窗以及移植后早期感染致死的“死亡窗”平均在腎移植后3月左右(腎移植后2～5月)，具備“三個(gè)時(shí)間窗”的風(fēng)險(xiǎn)概念很重要，有益于移植后早期合理免疫調(diào)控，平衡排斥－感染風(fēng)險(xiǎn)。由于移植后早期多種免疫抑制劑的大劑量應(yīng)用并快速累積，多環(huán)節(jié)免疫應(yīng)答通路抑制、患者自身抗感染免疫機(jī)制不斷削弱、耗竭，逐漸達(dá)到足以引發(fā)一次嚴(yán)重感染的機(jī)會(huì);這一過(guò)程平均所需的時(shí)間就是3月左右。移植后早期免疫抑制劑應(yīng)用劑量［尤其是皮質(zhì)類固醇、霉酚酸酯(MMF)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)療程總劑量］愈大、種類愈多、持續(xù)時(shí)間愈長(zhǎng)，肺部感染發(fā)生時(shí)間將愈前移。

使肺部感染時(shí)間窗前移因素:(1)兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白(rATG)強(qiáng)于抗CD25單抗;(2)rATG(總劑量):5 mg/kg以上強(qiáng)于3 mg/kg以下;(3)他克莫司(TAC)+MMF+潑尼松(Pred)組合強(qiáng)于環(huán)孢素A(CsA)+MMF+Pred;(4)移植1月后:繼續(xù)應(yīng)用MMF 1.0g 2次/d強(qiáng)于MMF 0.75g 2次/d;皮質(zhì)激素＞20 mg/d強(qiáng)于5～10 mg/d;(5)無(wú)更昔洛韋預(yù)防性應(yīng)用;(6)移植后3月內(nèi)曾發(fā)生AR“激素沖擊”或加用抗體治療。

上述“高危因素”如高度聚集，且不采取強(qiáng)有效預(yù)防處理，移植后早期嚴(yán)重肺部感染的發(fā)生將不可避免。

調(diào)整策略將防線前移:肺部感染的預(yù)示及預(yù)防重點(diǎn)

腎移植受者嚴(yán)重肺部感染一旦發(fā)生，住院時(shí)間延長(zhǎng)，死亡率急劇增高(35% ～74%)，治療費(fèi)用成倍增加。因而需要調(diào)整思路，治療是被動(dòng)之舉，主動(dòng)預(yù)防更有效益。預(yù)防的重要環(huán)節(jié)在哪里?有無(wú)重要預(yù)示指標(biāo)?臨床事實(shí)顯示:所有肺部感染患者在發(fā)病前都有先兆及預(yù)示，問(wèn)題是我們是否敏銳的識(shí)別或捕捉到這些信息。

肺部感染的重要預(yù)示指標(biāo):動(dòng)態(tài)檢測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù) (1)血清 IgG＜750 mg/dl。(2)CD4+細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜250/μl，并呈現(xiàn)進(jìn)行性下降，CD4+/CD8+＜1，并繼續(xù)下降。(3)ImmuKnow檢測(cè)外周血CD4+T細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)含量＜160 μg/L。(4)外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)持續(xù)升高或低于正常值(病毒感染預(yù)示)。(5)CMV－DNA拷貝數(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)升高，顯示異常［國(guó)際皰疹病毒協(xié)會(huì)(IHA)推薦用CMV－DNA拷貝數(shù)(全血更佳)早期發(fā)現(xiàn)CMV激活及復(fù)制］。(6)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)顯示持續(xù)升高。(7)外周血 1，3－β－D 葡聚糖試驗(yàn)連續(xù)2次檢測(cè)異常。

哪些腎移植受者更需要嚴(yán)密監(jiān)視

移植受者凈免疫抑制狀態(tài)評(píng)估處于低水平

(1)有清除性抗體誘導(dǎo)史(如ATG類)、發(fā)生過(guò)AR、應(yīng)用大劑量激素沖擊及ATG等抗體治療史。(2)免疫抑制累積程度估算提示過(guò)度:移植后1月Pred＞20 mg/d;ATG累積總量＞5 mg/kg;移植后3月內(nèi)主要免疫抑制劑血藥濃度或藥時(shí)曲線下面積(AUC)多次檢測(cè)結(jié)果超越參考值上限，包括CsA:C0＞400 ng/ml，C2＞1 600 ng/ml;TAC ＞15 ng/ml;西羅莫司(SRL)＞12 ng/ml;MMF:MPA－AUC0～12＞ 60 ng·h/ml(估算值)。

移植受者暴露環(huán)境不良 (1)移植前3月內(nèi)有過(guò)嚴(yán)重感染史。(2)移植后住院時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，廣譜抗生素應(yīng)用＞2周。(3)輸血次數(shù)、輸血量增加與感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。(4)居住環(huán)境潮濕、不通風(fēng)或居住于建筑工地附近;有寵物、家禽接觸病原體交叉感染史。(5)與家庭、社區(qū)感染人群密切接觸等。

其他高?；颊?移植腎功能延遲恢復(fù)、再次腎移植及糖尿病患者等。

重點(diǎn)預(yù)防

免疫抑制劑下調(diào) 當(dāng)感染預(yù)示指標(biāo)與高危因素都給予強(qiáng)烈提示時(shí)，需要重新評(píng)估患者的免疫抑制應(yīng)用。在無(wú)AR證據(jù)時(shí)適當(dāng)下調(diào)用量，首選是皮質(zhì)激素及霉酚酸(MPA)或抗增生類細(xì)胞毒藥物，所有免疫抑制藥物濃度應(yīng)不超過(guò)治療窗水平。

修復(fù)機(jī)體抗感染免疫機(jī)制 所有免疫抑制劑都削弱自身免疫防御機(jī)制，有時(shí)即使免疫抑制劑適當(dāng)下調(diào)，但修復(fù)患者抗感染免疫機(jī)制尚需時(shí)日。如患者血清IgG持續(xù)處于低值有隨時(shí)發(fā)生嚴(yán)重肺部感染的危險(xiǎn)，而患者同時(shí)有AR“免疫高?！憋L(fēng)險(xiǎn)不宜下調(diào)免疫抑制，目前可有更多處理手段來(lái)控制AR同時(shí)修復(fù)抗感染免疫機(jī)制;靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)應(yīng)用是最好選擇。我們移植中心一組干預(yù)性研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)血清IgG＜750 mg/dl，IVIg 5～10 g/d，7～14d，6月內(nèi)肺部感染發(fā)生率顯著下降:1/49(2.04%，干預(yù)組)vs 18/39(46.2%，未干預(yù)組)。腎移植后早期血清IgG低于正常，持續(xù)下降是預(yù)示肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示患者自身細(xì)胞免疫及體液免疫均受到嚴(yán)重抑制，應(yīng)及時(shí)干預(yù)。

CMV感染預(yù)防 CMV感染“創(chuàng)造”了真菌等多種病原體感染的微環(huán)境，在移植后早期階段CMV感染預(yù)防尤其重要。第2次腎移植、應(yīng)用ATG患者、移植后早期發(fā)生AR“沖擊治療”者等，預(yù)防性應(yīng)用更昔洛韋/更昔洛韋鈉/纈更昔洛韋，更為安全，可選擇持續(xù)3月的口服應(yīng)用或靜脈用藥250 mg 1次/d(2～4周)，再根據(jù) CMV－DNA結(jié)果調(diào)整口服維持用藥。

其他病原體預(yù)防 結(jié)合病史實(shí)驗(yàn)室檢查適時(shí)對(duì)細(xì)菌、真菌、卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎預(yù)防用藥。