宋 偉 王 欣

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，北京 100026)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一種罕見的妊娠中晚期產(chǎn)科急重癥，發(fā)病率為1/13 000～3/100 萬［1］。文獻(xiàn)［2］報(bào)道，最初患此病的孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒病死率可達(dá)到75%及85%。隨著對該病認(rèn)識的深入及警惕，在積極終止妊娠的基礎(chǔ)上，輔以恰當(dāng)?shù)膶ΠY治療，孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒病死率降至18%及23%［3］。2002年6月1日至2009年5月31日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院共分娩9例AFLP，本文對此9例病例進(jìn)行回顧性分析，探討早期診斷、治療對母嬰結(jié)局的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

9例患者年齡26～36歲，平均31歲。發(fā)病孕周31+～37+周，平均33+周。初產(chǎn)婦6例，經(jīng)產(chǎn)婦3例。單胎6例，雙胎3例。新生兒共12例，其中男性為5例，女性7例。

1.2 診斷

本病診斷主要依靠病史和臨床癥狀及特征性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。①病史:無肝炎接觸史，既往無肝病史。②癥狀:妊娠晚期出現(xiàn)無誘因的惡心、嘔吐、上腹痛、黃疸等癥狀。③ 實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高;血清氨基轉(zhuǎn)移酶輕度或中度升高、堿性磷酸酶明顯升高、血清膽紅素升高;血糖降低，血氨升高;凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長，血漿抗凝血酶Ⅲ和纖維蛋白原(Fib)減少;血尿酸、肌酐、尿素氮升高;尿蛋白陽性，尿膽紅素陰性。④ 病理:肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性。⑤影像診斷:B超提示肝區(qū)彌漫的密度增高，呈雪花狀;CT檢查提示肝實(shí)質(zhì)為均勻一致的密度減低［4］。本組9例均臨床診斷為AFLP，其中2例經(jīng)肝臟病理學(xué)檢查證實(shí)。

1.3 臨床特點(diǎn)及輔助檢查

9例患者均以妊娠晚期不明原因的消化道癥狀為首發(fā)癥狀，并有不同程度的氨基轉(zhuǎn)移酶升高。其中2例伴有上呼吸道感染癥狀，2例有先兆早產(chǎn)癥狀。4例產(chǎn)后2 h內(nèi)出血≥500 mL。9例均有膽紅素升高，7例出現(xiàn)黃疸，其中3例術(shù)前即出現(xiàn)黃疸。9例患者中4例次血壓輕度升高。4例次血小板低于100×109/L;5例次血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高;尿膽紅素均陰性;4例次血清肌酐升高;4例次隨機(jī)血糖低于3.3 mmol/L;4例次纖維蛋白原降低伴凝血酶原時(shí)間延長。

1.4 影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查

9例患者均行超聲檢查，其中2例提示脂肪肝，肝區(qū)彌漫性密度增高，呈雪花狀(亮肝)，另外7例超聲未提示肝臟異常。2例患者行肝臟穿刺活檢，病理學(xué)檢查提示肝細(xì)胞脂肪變性，另外7例根據(jù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查符合AFLP，急診剖宮產(chǎn)，未行肝臟穿刺。

1.5 治療及轉(zhuǎn)歸

9例患者自首發(fā)癥狀出現(xiàn)至終止妊娠時(shí)間為1～7 d，平均3.8 d。均于入院或診斷后1～6 h內(nèi)行急診剖宮產(chǎn)。6例于未出現(xiàn)黃疸時(shí)，術(shù)前即給予腎上腺糖皮質(zhì)激素、止血藥物、輸注血漿，補(bǔ)充纖維蛋白原3 g，術(shù)后母嬰均存活。2例出現(xiàn)消化道癥狀7 d，入院時(shí)黃疸明顯，總膽紅素分別達(dá)到 122.3 μmol/L和149.0 μmol/L，雖然術(shù)前已給予上述藥物，但術(shù)中術(shù)后出血均超過4 000 mL，術(shù)后出現(xiàn)多臟器衰竭，其中1例患者經(jīng)搶救，2月后康復(fù)，胎兒于入院時(shí)已死亡;另1例患者為雙胎妊娠，因惡心、納差、黃疸1周入院，雖然在入院后2 h即終止妊娠，且術(shù)前已給予上述藥物，但產(chǎn)婦因嚴(yán)重血管內(nèi)彌漫性凝血(demission intravascular coagulation，DIC)，子宮切除術(shù)后終因多臟器功能衰竭，術(shù)后5 d因感染死亡，男女嬰各1例，均存活。還有1例患者在出現(xiàn)消化道癥狀3 d后，因先兆早產(chǎn)入院，入院時(shí)無黃疸及凝血功能障礙，因雙胎妊娠、胎兒窘迫行剖宮產(chǎn)終止妊娠，術(shù)前未診斷AFLP，術(shù)后因血紅蛋白、血小板下降、黃疸，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，肝功能異常、膽紅素升高，肝臟穿刺活檢證實(shí)為AFLP，因DIC進(jìn)行性加重，行全子宮切除，術(shù)后合并急性胰腺炎、多臟器功能衰竭，經(jīng)搶救，產(chǎn)婦存活，1名女嬰存活，另1名女嬰死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件對9例特征性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析，樣本偏態(tài)分布，以中位數(shù)及四分位數(shù)描述統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

2 結(jié)果

本文中9例患者均為妊娠晚期發(fā)病，初產(chǎn)婦、單胎多于經(jīng)產(chǎn)婦和雙胎。首發(fā)癥狀均為消化道癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為:血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，平均1.5×1010/L;氨基轉(zhuǎn)移酶輕至中度升高，血膽紅素、肌酐濃度升高;尿膽素原及尿膽紅素陰性;4例血糖降低;4例纖維蛋白原明顯降低、凝血酶原時(shí)間延長詳見表1。

病程與是否出現(xiàn)黃疸及母兒預(yù)后相關(guān)。4例出現(xiàn)產(chǎn)后出血。3例術(shù)前、1例術(shù)后出現(xiàn)黃疸者發(fā)生DIC。共8例術(shù)前給予糖皮質(zhì)激素、補(bǔ)充血漿、纖維蛋白原并給予抗纖溶藥物者，其中6例母兒平安;1例入院時(shí)已胎死宮內(nèi);1例產(chǎn)婦因術(shù)后DIC、多臟器功能衰竭、感染死亡。本組病例中，孕產(chǎn)婦病死率為11.1%，圍產(chǎn)兒病死率為16.7%。

表1 9例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab.1 Results of the laboratory examinations of 9 patients

3 討論

AFLP的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。根據(jù)最近的研究［5］，認(rèn)為AFLP是一種胎兒—母體相互作用而發(fā)生的疾病。其主要發(fā)病機(jī)制是基因g1528c、e474q的突變，導(dǎo)致長鏈三羥?；o酶A脫氫酶(long-chain-3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase，LCHAD)缺乏及三功能蛋白酶(mitochondrial trifunctional protein，MTP)活性降低。此基因雜合子胎兒肝內(nèi)脂肪酸氧化過程異常，胎兒脂肪酸進(jìn)入母體血液循環(huán)并堆積，使孕婦體內(nèi)脂肪酸含量增加。另外，妊娠晚期，孕婦體內(nèi)雌、孕激素分泌增加，肝臟合成三酰甘油增多，如此時(shí)有營養(yǎng)失衡因素存在，即可導(dǎo)致脂肪氧化物質(zhì)缺乏或與脂肪轉(zhuǎn)化有關(guān)的酶系統(tǒng)受損，使孕婦出現(xiàn)脂肪代謝障礙［6］，體內(nèi)自由脂肪酸濃度增高，繼而導(dǎo)致肝功能損害［7］。

AFLP起病隱匿，常表現(xiàn)為妊娠晚期消化道癥狀，在發(fā)病后1～2周內(nèi)出現(xiàn)黃疸，肝功能損害，繼而出現(xiàn)胎兒窘迫甚至產(chǎn)婦彌漫性血管內(nèi)凝血，危及生命。本資料中9例患者發(fā)病平均孕周為33+周，均以消化道癥狀為首發(fā)癥狀，伴肝功能異常，并在分娩前后出現(xiàn)黃疸。因此，對于妊娠中晚期出現(xiàn)惡心、喜冷飲、乏力等癥狀時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能、膽紅素及凝血功能，警惕AFLP。

AFLP診斷主要依靠臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，包括妊娠晚期出現(xiàn)無明顯誘因的惡心、嘔吐、厭食等，肝功能指標(biāo)檢查輕至中度升高，除外病毒性肝炎，總膽紅素明顯升高，并以直接膽紅素升高為主，尿膽紅素陰性，及持續(xù)性低血糖。而B超提示的“肝區(qū)彌漫性密度增高，呈雪花狀”、“亮肝”只有當(dāng)脂肪堆積占肝臟的20%以上時(shí)才會(huì)出現(xiàn)，更多患者在發(fā)病早期并無此特征性表現(xiàn)。另外，雖然肝臟病理學(xué)檢查是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)槎鄶?shù)AFLP患者在發(fā)病后短期內(nèi)即發(fā)生DIC，肝穿刺有發(fā)生肝被膜下血腫及腹腔內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床尚不能完全依靠病理結(jié)果進(jìn)行診斷。

AFLP其他臨床癥狀還包括血壓輕度升高、低血糖等，部分患者表現(xiàn)為凝血功能障礙，有時(shí)與子癇前期、Hellp綜合征難以鑒別［8］，但處理原則均為激素治療、盡快終止妊娠和糾正DIC。

本資料顯示，AFLP預(yù)后與病程長短以及治療方法密切相關(guān)。病程長、有黃疸者發(fā)生DIC和多臟器衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高，而在發(fā)病早期，僅有肝功能異常和膽紅素增高，尚未表現(xiàn)黃疸者，母兒預(yù)后較好。Reyes H等［9］報(bào)道，AFLP發(fā)病至分娩時(shí)間在1周內(nèi)者100%存活，2周以上者30%在分娩當(dāng)天或次日即死亡。本文作者曾統(tǒng)計(jì)過近10年國內(nèi)核心期刊發(fā)表的妊娠期急性脂肪肝病例共107例，共48例明確記載了首發(fā)癥狀出現(xiàn)至終止妊娠時(shí)間，即發(fā)病時(shí)間1～20 d。其中發(fā)病1～6 d者32例，死亡6例;7 d以上者16例，死亡10例。2組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.19，P＜0.01)。綜上所述，在臨床診斷AFLP后，應(yīng)立即行剖宮產(chǎn)［10］。因?yàn)锳FLP患者肝細(xì)胞受損，肝功能異常，故凝血功能障礙，故術(shù)前給予糖皮質(zhì)激素和補(bǔ)充凝血物質(zhì)(新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原)對減少產(chǎn)后出血、改善病情有積極作用。

綜上所述，除迅速終止妊娠外，對于AFLP無有效的治療方法。早期診斷和治療是降低AFLP合并癥發(fā)生率、減少孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的關(guān)鍵。

AFLP患者的肝臟組織學(xué)病變是可逆的，經(jīng)過終止妊娠、積極支持治療之后，肝臟組織學(xué)狀態(tài)可迅速恢復(fù)，此為本病特點(diǎn)之一。AFLP的治療，不僅僅涉及產(chǎn)科，還應(yīng)得到內(nèi)科、外科、新生兒科等ICU的支持，進(jìn)行綜合治療。分析本院近年來所治療的9例病例，可以發(fā)現(xiàn)，隨著病例數(shù)量的積累，對于AFLP的診斷及治療有了更加清晰的認(rèn)識，要做到早期診斷，盡早終止妊娠、糾正凝血功能障礙及各臟器功能衰竭，使孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒病死率明顯降低。

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