楊 寧徐 援*張冬磊

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100020)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是甲狀腺腺體本身功能亢進(jìn)，合成和分泌甲狀腺激素增加所導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。由于甲狀腺激素過多，可以引起循環(huán)、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)等臨床表現(xiàn)。引起甲亢的病因較多，但其中以Graves病(Graves disease，GD)最為常見。GD患者通常存在凝血及纖維溶解功能異常［1］，使其患血栓性疾病的可能性明顯增加［2－4］。血小板在凝血過程中起到重要作用，凝血功能與血小板數(shù)量及其體積均有密切關(guān)系［5］。本研究檢測GD患者治療前后的血小板計數(shù)(platelet counts，PLT)、血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、大血小板比率(platelet－large cell ratio，P－LCR)以及血小板平均體積和大血小板比率治療前后的差值(△MPV和△P－LCR)并對其進(jìn)行研究，明確GD患者治療前后血小板參數(shù)的變化及其意義。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2009年7月至2009年12月間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院門診就診的GD患者275例，男性76例，女性199例。GD患者治療后緩解(緩解組)199例，其中男性 54例，女性 145例，患者年齡17歲～84歲，平均年齡(39.44±13.19)歲;GD患者治療后無緩解(無緩解組)76例，男性22例，女性54例，患者年齡15～77歲，平均年齡(37.49±14.12)歲。GD患者診斷均符合中國甲狀腺疾病診治指南臨床甲狀腺功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。GD緩解患者為治療半年以上且使用抗甲亢藥物最小維持劑量或停藥，檢測甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)。除外標(biāo)準(zhǔn):GD治療期間癥狀反復(fù)、甲狀腺惡性腫瘤和血液系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法

所有患者均抽取肘正中靜脈血3 mL，血液標(biāo)本中無溶血和血凝塊。使用Sysmex XS－800i(日本希森美康公司)血液分析儀及其專屬試劑測定PLT、MPV、PDW和P－LCR共4項參數(shù)。PLT、MPV、PDW和P－LCR正常范圍分別為(100～300)×109/L、(9.4～12.5)fL、(7.0～13.0)fL和13.0%～43.0%?！鱉PV和△PLCR為治療前后MPV和P－LCR的差值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件。計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗。2組間均數(shù)顯著性分析采用獨(dú)立t檢驗、秩和檢驗和單因素重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析法。使用Logistic回歸進(jìn)行分析并采用ROC曲線、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值評價其診斷效果，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組血小板參數(shù)的比較

治療前，緩解組和無緩解組的PLT及PDW相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但2組間MPV和P－LCR相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。治療后緩解組和無緩解組的PLT相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但2組間的MPV、PDW及P－LCR相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)(表2)。2組治療前后PLT相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但PDW治療前后差異則有統(tǒng)計學(xué)意義。因為2組治療前MPV和P－LCR基線不均衡無法直接比較，故對其治療前、后的改變量△MPV和△P－LCR進(jìn)行比較，△MPV和△P－LCR經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表1 治療前緩解組和無緩解組血小板參數(shù)的比較Tab.1 Platelet volume indices of euthyroid group and hyperthyroid group before treatment

表2 治療后緩解組和無緩解組血小板參數(shù)的比較Tab.2 Platelet volume indices of euthyroid group and hyperthyroid group after treatment

2.2 Logistic回歸分析血小板參數(shù)及緩解指標(biāo)

把性別、年齡、治療前后的 PLT、MPV、PDW、P－LCR、△MPV和△P－LCR作為自變量帶入Logistic回歸(后退法，conditional)進(jìn)行分析并建立回歸方程(Chi－Square=95.71，P＜0.001)，方程的分類能力為81.5%。治療前、后的P－LCR和治療前的PLT均為提示GD治療是否有效的獨(dú)立因素。P－LCR治療前升高和治療后降低均提示GD治療有效(P＜0.001)，治療前P－LCR每升高一個單位提示GD可能緩解的OR值為1.505(95%CI:1.343～1.687)，治療后P－LCR每降低一個單位提示GD可能緩解的OR值為1.531(95%CI:1.362～1.721)。治療前PLT每升高一個單位提示GD可能緩解的OR值為1.012(95%CI:1.003～1.022)(表4)。

表3 緩解組和無緩解組治療前后血小板參數(shù)變化Tab.3 Changes of platelet volume indices of euthyroid group and hyperthyroid group before and after treatment

根據(jù)治療前、后的 P－LCR應(yīng)用 SPSS軟件繪制ROC曲線，治療前ROC曲線下面積為 Az=0.596(P=0.014)，95%可信區(qū)間為(0.520～0.672)。治療后ROC曲線下面積為Az=0.61(P=0.005)，95%可信區(qū)間為(0.535－0.685)。治療前 P－LCR 大于24.85%對GD治療緩解的靈敏度、陽性預(yù)測值分別為77.3%、81.9%。治療后 P－LCR小于30.55%對GD治療緩解的靈敏度、陽性預(yù)測值分別為78.2%、80.9%(表5)。

表4 血小板參數(shù)Logistic回歸分析結(jié)果Tab.4 Logistic regression analysis of platelet volume indices

表5 P-LCR對GD治療緩解的診斷價值Tab.5 Sensitivity and specificity for euthyroid of P-LCR in GD patients (%_)

3 討論

甲亢患者存在凝血和纖溶功能異常，并有發(fā)生血栓性疾病的傾向［7－8］，其心、腦血管疾病的發(fā)生和病死率較正常人明顯升高［9－11］。甲亢患者易出現(xiàn)血栓性疾病可能與甲狀腺激素增高相關(guān)［12］。研究［9］顯示游離三碘甲腺原氨酸濃度升高可使心血管疾病的發(fā)生率增加2.6倍。甲亢患者因子Ⅹ、組織纖溶酶原激活物等減少而抗纖維蛋白酶Ⅲ、纖溶酶原激活物抑制物－1、因子Ⅱ、因子Ⅸ等升高［8，13］。甲亢患者的血栓調(diào)節(jié)蛋白和纖維蛋白原較正常人升高［14－16］而活化部分凝血激酶時間則縮短［17］。甲亢患者的促紅細(xì)胞生成素和抗磷脂抗體滴度較正常人升高［18－20］，而且凝血和纖溶功能異常，因此出現(xiàn)血栓性疾病的風(fēng)險增大。

PLT是指外周血液中的血小板數(shù)量，反映血小板生成與衰老之間的動態(tài)平衡。研究［21］顯示血液凝固不但受血小板數(shù)量影響，血小板體積的大小亦能影響其過程。血小板體積反映了血小板的年齡，年輕血小板的體積更大，易被激活并有更高的功能活性，MPV代表平均血小板體積大小，反映骨髓中巨核細(xì)胞增生、代謝和血小板的生成情況，體積＞20 fL的血小板稱為大血小板。PDW代表血小板體積分布寬度，是反映血小板大小離散度的指標(biāo)，是血小板再生率的良好指標(biāo)。通常血小板數(shù)目減少時MPV和PDW均增加。P－LCR是大血小板比率，與MPV和PDW關(guān)系密切。

本研究顯示治療前2組間MPV和P－LCR相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后2組間MPV、PDW及P－LCR相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療前后緩解組和無緩解組的PDW及△MPV、△P－LCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而2組治療前后PLT相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。甲亢患者可能由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致微血栓形成，血小板消耗增多，反應(yīng)性地引起骨髓巨核細(xì)胞增生，產(chǎn)生大體積的血小板并釋放入血從而使均一性明顯降低，因此MPV和P－LCR均可相對增高并且可能與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。緩解組治療前P－LCR較治療后明顯升高，提示血小板體積大且有更高的功能活性，在血液流變學(xué)改變時易形成血栓［22］。如果GD治療有效則△MPV、△P－LCR 和 PDW 變化明顯，MPV、P－LCR 和PDW較前下降從而使甲亢患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險降低。本研究顯示P－LCR對甲亢治療后能否緩解有提示作用，治療前P－LCR大于24.85%提示治療后能夠緩解的靈敏度、陽性預(yù)測值分別為77.30%和81.90%。治療后PLCR小于30.55%提示治療緩解的靈敏度、陽性預(yù)測值分別為78.20%和80.90%。治療前P－LCR越大則經(jīng)過治療緩解的可能性就越大，治療后則相反。

甲亢患者血液處于高凝狀態(tài)，研究顯示甲亢緩解后，血小板參數(shù)較前明顯降低，因此對甲亢的有效治療有助于減少血栓性疾病的發(fā)生。研究還顯示P－LCR可作為評估甲亢患者治療后能否緩解的指標(biāo)。監(jiān)測血小板參數(shù)特別是P－LCR的變化是輔助判斷甲亢治療效果的簡便方法。

［1］Klein M，Barbé F，Kaminsky P，et al.Disorders of hemostasis in dysthyroidism［J］.Pathol Biol，1993，41(3):268－275.

［2］Bar－Sela S，Ehrenfeld M，Eliakim M.Arterial embolism in thyrotoxicosis with atrial fibrillation［J］.Arch Intern Med，1981，141(9):1191－1192.

［3］Presti C F，Hart R G.Thyrotoxicosis，atrial fibrillation，and embolism，revisited［J］.Am Heart J ，1989，117(4):976－977.

［4］Verberne H J，F(xiàn)liers E，Prummel M F，et al.Thyrotoxicosis as a predisposing factor for cerebral venous thrombosis［J］.Thyroid，2000，10(7):607－610.

［5］Jakubowski J A，Thompson C B，Vaillancourt R，et al.Arachidonic acid metabolism by platelets of differing size［J］.Br J Haematol，1983，53(3):503－511.

［6］中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南－甲狀腺功能亢進(jìn)癥［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46(10):876－882.

［7］Gullu S，Sav H，Kamel N.Effects of levothyroxine treatment on biochemical and hemostasis parameters in patients with hypothyroidism［J］.Eur J Endocrinol，2005，152(3):335－361.

［8］Erem C，Ersoz H O，Karti S S，et al.Blood coagulation and fibrinolysis in patients with hyperthyroidism［J］.J Endocrinol Invest，2002，25(4):345－350.

［9］Peters A，Ehlers M，Blank B，et al.Excess triiodothyronine as a risk factor of coronary events［J］.Arch Intern Med，2000，160(3):1993－1999.

［10］D?rr M，V?lzke H.Cardiovascular morbidity and mortality in thyroid dysfunction［J］.Minerva Endocrinol，2005，30(4):199－216.

［11］Parle J V，Maisonneuve P，Sheppard M C，et al.Prediction of all－cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result:a 10－year cohort study［J］.Lancet，2001，358(9285):861－865.

［12］Burggraaf J，Lalezari S，Emeis J J，et al.Endothelial function in patients with hyperthyroidism before and after treatment with porpranolol and thiamazol［J］.Thyroid，2001，11(2):153－160.

［13］Akinci B，Comlekci A，Yener S，et al.Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor antigen levels are inversely correlated with plasminogen activator inhibitor－1 antigen levels in hyperthyroid patients［J］.Endocr J，2007，54(4):593－599.

［14］Morikawa Y，Morikawa A，Makino I.Relationship of thyroid states and serum thrombomodulin(TM)levels in patients with Grave’s disease:TM a possible new marker of the peripheral activity of thyroidhormones［J］.J Clin Endocrinol Metab，1993，76(3):609－614.

［15］Coban E，Aydemir M.Levels of plasma fibrinogen and D－dimer in subjects with subclinical hyperthyroidism［J］.Med Sci Monit，2008，14(1):CR42－46.

［16］D?rr M，Robinson D M，Wallaschofski H，et al.Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(2):530－534.

［17］Lippi G，F(xiàn)ranchini M，Targher G，et al.Hyperthyroidism is associated with shortened APTT and increased fibrinogen values in a general population of unselected outpatients［J］.J Thromb Thrombolysis，2009，28(3):362－365.

［18］Hofbauer L C，Heufelder A E.Coagulation disorders in thyroid diseases［J］.Eru J Endocrinol，1997，136(1):1－7.

［19］Hofbauer L C，Spitzweg C，Heufelder A E.Graves’diseases associated with the primary antiphospholipid sydrome［J］.J rheumatol，1996，23(8):1435－1437.

［20］Takahashi A，Tamura A，Ishikawa O.Antiphospholipid antibody syndrome complicated by Graves’disease［J］.J Dermatol，2002，29(12):776－780.

［21］王鴻利.廣泛開展血小板檢測及其臨床應(yīng)用［J］.中華醫(yī)學(xué)檢驗雜志，1996，19(2):137.

［22］王綺美.大型血小板比率與急性腦梗死的相關(guān)性［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2000，20(7):399－400.