王喜梅 河南省洛陽東方醫(yī)院消化科(洛陽 471003)

復(fù)方鱉甲軟肝片是由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等 l1種名貴藥物提取精制而成的中成藥,具有軟堅散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血等功效。阿德福韋酯膠囊是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前體藥物,屬新一代抗HBV藥物,口服后可迅速被水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用,耐受性好,不易出現(xiàn)耐藥[1]。本文就復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯對于慢性乙肝患者 HBVDNA水平及血清 IL-2、sIL-2R、 IL-4、TNF-α的影響做一探討。

臨床資料 150例慢性乙型肝炎患者均為 2009年 1月至 2010年 l2月我院門診及住院患者。其中男性 118例,女性 32例,年齡 21～ 60歲 ,平均 42.6歲。診斷符合 2000年中華醫(yī)學(xué)會西安會議修訂《病毒性肝炎防治方案》標準[2]。

治療方法 150例患者均口服阿德福韋酯膠囊(國藥準字:H20080497),1次 /d,10mg/次 ,早晨空腹口服;復(fù)方鱉甲軟肝片(國藥準字:Z19991011),3次 /d,每次 4片,療程為 48wk,治療期間不使用其他抗病毒與免疫調(diào)節(jié)藥物。

觀察項目 觀察治療 48周患者 HBV-DNA載量、血清 IL-2、 slL-2R、 IL-4、 TNF-α;并于治療期間監(jiān)測腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)以及乙肝五項,即患者肝腎功能、血常規(guī) 4w檢測一次,HBV-DNA、乙肝五項血清學(xué)指標 12wk檢測一次;另設(shè)健康對照組 30例,分別于空腹狀態(tài)取血測血清 IL-2、SIL-2R、IL-4、TNF-α。

試劑與儀器 HBV熒光定量采用美國 ABI公司生產(chǎn)的 7500型熒光 PCR系統(tǒng),診斷試劑盒為上海科華生物有限公司商品化產(chǎn)品;用酶聯(lián)免疫雙夾心(ELISA)法檢測血清 IL-2、 sIL-2R、 IL-4、 TNF-α的含量,試劑盒由北京邦定泰克生物公司提供,anthos2010酶標儀由奧地利 anthos公司生產(chǎn);肝腎功能采用長光醫(yī)療 CG-300全自動生化分析儀檢測;乙肝 5項血清標志物采用美國雷杜 RT-6000檢測。

檢測方法 患者每次空腹靜脈采血做相應(yīng)各項檢查。抽取患者空腹靜脈血 3mL,4h內(nèi)分離血清,4℃保存,12h內(nèi)進 HBV-DNA檢測。 HBV-DNA的測定嚴格按照試劑盒說明書進行。

統(tǒng)計學(xué)方法 用 SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)均采用(±s)表示,治療前后患者 HBV-DNA載量、血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、TNF-α水平的比較采用 t檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

治療結(jié)果 治療前后 HBV-DNA載量比較 治療后,CHB患者 HBV-DNA載量平均值為 3.41±0.84,較治療前明顯下降,差異顯著,P＜0.01;而且治療后 HBV-DNA載量不同分段的患者例數(shù)較治療前均明顯減少,P ＜ 0.05,見表 1、表 2。

表1 治療前后 HBV-DNA載量比較(±s)

表1 治療前后 HBV-DNA載量比較(±s)

與本組治療前比較,△P＜0.01;病毒載量為 HBV-DN A拷貝數(shù)的對數(shù)值。

組別 時間 n HBV-DNA載量治療組 治療前 150 7.25±1.22治療后 150 2.91±0.84△健康對照組 30 1.98±0.33

表2 治療前后 HBV-DNA病毒載量分段百分率比較

治療前后血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、 TNF-α的含量比較 治療后,患者血清 IL-2較治療前明顯升高,P＜0.05,sIL-2R、IL-4、TNF-α的含量較治療前顯著降低,P ＜0.05。 見表 3。

表3 治療前后血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、 TNF-α的含量比較 (±s)

表3 治療前后血清 IL-2、sIL-2R、IL-4、 TNF-α的含量比較 (±s)

與本組治療前比較,▲P＜0.05;△ P＜0.01。

組別 時間 IL-2(pg/mL) sIL-2R(U/mL) IL-4(pg/mL) TN F-α(pg/mL)治療組 治療前 39.54±6.11 712.33±59.62 89.20±11.02 169.48±20.03治療后 71.02± 10.08△ 371.21±45.66△ 55.17±7.44▲ 97.59± 15.55△健康對照組 82.36± 12.00 309.88± 36.19 34.23± 5.11 90.23± 16.05

安全性評價 患者在用藥 48周內(nèi)未出現(xiàn)血清肌酐的異常升高及過敏等不良事件的發(fā)生。

討 論 慢性乙型病毒性肝炎是一個漸進性的病理發(fā)展過程,目前普遍認為是由病毒、肝細胞和機體免疫系統(tǒng)互相作用的結(jié)果,以細胞外基質(zhì)增加為特征,最終可導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭。研究表明,當 HBV侵入人體后,IL-2的產(chǎn)生能力及機體對 IL-2的反應(yīng)能力降低,同時激活 T細胞、B細胞和巨噬細胞表達高親和性的 IL-2R,未與 IL-2R結(jié)合的膜脫落入血漿,即為sIL-2R。sIL-2R是一種重要的免疫抑制物質(zhì)。有文獻顯示,急性、慢性、重型肝炎患者的 IL-2水平均有不同程度的下降,且慢性、重型肝炎患者下降更為顯著[3];IL-4是 Th2細胞產(chǎn)生的抗炎因子,TNF-a主要由巨噬細胞產(chǎn)生,均有抗感染、抗腫瘤、引起炎癥反應(yīng)的生物學(xué)作用。肝病活動期,抗炎因子 IL-4被激活,IL-4水平較正常明顯升高,HBV病毒感染,能誘導(dǎo)肝細胞合成大量 TNF-a[4]。近年來檢測 HBV感染者的常用指標是 HBV-DNA定量檢測,從基因水平反應(yīng)患者體內(nèi)HBV病毒的復(fù)制情況,同時結(jié)合免疫血清學(xué)指標進行綜合判斷。

治療方面,新一代抗 HBV藥物阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物,在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽及脫氧腺苷三磷酸(dAT P)與多聚酶結(jié)合位點競爭性結(jié)合,從而抑制 HBV-DNA多聚酶、對拉米夫定耐藥的 HBV-DNA多聚酶活性,還可與腺苷酸競爭性摻入病毒 DNA鏈,終止 DNA鏈合成以抑制病毒復(fù)制[5]。其抗病毒的療效已得到前期藥效學(xué)和全球大規(guī)模臨床試驗的證實,可使患者獲得病毒學(xué)、肝臟生化功能和組織學(xué)的改善[6]。復(fù)方鱉甲軟肝片主要成分是鱉甲、三七、黃芪、冬蟲夏草及連翹等,具有軟堅散結(jié)、益氣養(yǎng)血、化瘀解毒等功效。動物實驗結(jié)果顯示,復(fù)方鱉甲軟肝片能提高巨噬細胞功能,有明顯阻斷和抑制肝纖維化的作用,能溶解吸收已經(jīng)產(chǎn)生的肝纖維并抑制貯脂細胞的活動,減少膠原蛋白合成,增強機體免疫力,促進肝細胞恢復(fù)改善肝內(nèi)環(huán)境,有效預(yù)防向肝硬化方向轉(zhuǎn)變的作用。本研究發(fā)現(xiàn),阿德福韋酯與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合用藥可以增加乙肝患者血清中IL-2的含量,從而刺激免疫效應(yīng)細胞增殖及誘生γ-干擾素,降低 sIL-2R,顯著抑制 HBV-DNA的復(fù)制,同時抑制 IL-4等 Th2型細胞因子的分泌,改善 Th1/Th2功能失衡狀態(tài),可明顯糾正慢性乙型肝炎患者肝臟生化功能和減輕 HBV的復(fù)制活動,防止病情遷延難愈。

[1] Zeng M,Man Yao Geta1.A double blind randomized trial of adefovie diFlivoxil in chinese subjects with HBeAgpositive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2006,44(2):108-1 16.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志,2001,l9(1):66-62.

[3] Pawlowska M,Halota W,Smukalska E,ct a1.Serum IL-2and sI2R COncentrafionin childrenwith chronic hepatitis B[J].PolMerkurLkarski,2005,18(103):33-35.

[4] Sheron N,LauJN,HofmannJ,et al.DOse dependent increase in plasmainterleukin-6 afterrecombinanttumor necrosis factor infusion in hunans.Clin Exp Immunol,1990,82:427-428;

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[6] 曾民德,茅益民,姚光弼,等.阿德福韋酯治療 HBeAg陽性的中國慢性乙型肝炎患者 52周的多中心臨床研究[J].中華傳染病雜志,2005,23(6):387-394.