趙蓓俊 陳湘君 蘇 勵 顧軍花 曲環(huán)汝 陳曉云 茅建春

上海龍華醫(yī)院東四病區(qū)風(fēng)濕科 (上海 200032)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種危及多個組織器官的自身免疫性疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因主要由于遺傳、自身免疫、內(nèi)分泌、感染、物理刺激等因素而導(dǎo)致的一系列異常的免疫效應(yīng)和組織器官的損傷。其臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜,病因不明。值得注意的是,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中,女性尤為多見。育齡婦女與同齡男性患病比例為 9∶1,而絕經(jīng)期婦女與同齡男性的患病比例為3∶ 1;女性非性腺活動期 (年齡 ＜13歲或者＞ 55歲 )則較少患此病;妊娠、月經(jīng)周期均可以誘發(fā) SLE。因此,性激素水平與 SLE的關(guān)系引起學(xué)術(shù)界的關(guān)注。我們選擇了 60例 2008年至 2010年上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院風(fēng)濕科門診及住院病房收治的紅斑狼瘡女性病人觀察,結(jié)果如下。

臨床資料 本組 60例病例均來自于風(fēng)濕科門診以及病房,均為女性患者。隨機(jī)分為兩組:治療組 30例,平均年齡 40.28±10.88歲;病程最短 0.5年,最長25年。對照組 30例,平均年齡 41.33±10.32歲;病程最短 2年,最長 20年。采血時間為患者月經(jīng)干凈后 5～7d上午取靜置分離血清,-30℃保存至同批測定。治療前,兩組病例一般情況具有可比性,無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。

治療方法 按照隨機(jī)對照原則,60例系統(tǒng)性紅斑患者分為治療組以及對照組。對照組:予以常規(guī)強(qiáng)的松(≤30mg/d)和硫酸羥氯喹 0.1g,2次 /d。治療組:予以復(fù)方自身清治療為主,(復(fù)方自身清主要由生黃芪、生白術(shù)、生地、生白芍、白花蛇舌草等組成)。同時根據(jù)病情予以中小劑量強(qiáng)的松和硫酸羥氯喹配合治療。兩組患者在癥狀緩解后按常規(guī)原則遞減激素。2個月為 1個療程,兩組均觀察 1個療程。在治療前及治療結(jié)束后進(jìn)行性激素檢查。

觀察指標(biāo) ①性激素:測血清雌二醇 (E2)、睪酮(T)、泌乳素 (PRL)、孕酮 (P)、促卵泡激素 (FSH)、促黃體生成素(LH)水平。觀察兩組治療前后性激素變化情況。②療效性檢測指標(biāo)用藥前后查抗 ds-DNA抗體、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體 C4、IgG、血沉各 1次。③中醫(yī)證候:主要觀察面部紅斑、口瘡、神疲乏力、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等癥狀的變化,治療前后觀察記錄各 1次。 (中醫(yī)證型參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局重新修訂的《中藥新藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版),結(jié)合臨床制定氣陰兩虛、毒熱內(nèi)擾型證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。④安全性指標(biāo):血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(ALT)、腎功能(Ccr)。

療效標(biāo)準(zhǔn) 參考 2002年中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則制定。臨床痊愈:治療后主癥消失,主要化驗指標(biāo)恢復(fù)正常;顯效:臨床癥狀、體征消失或活動性實驗室指標(biāo)三項或以上消除,能恢復(fù),且激素減量至維持量或停服者;有效:臨床癥狀及活動性實驗室指標(biāo)均有改善,且激素減量或服維持量者;無效:臨床癥狀改善或未改善,活動性實驗室指標(biāo)無好轉(zhuǎn),且激素未減量或不減反增者。

統(tǒng)計學(xué)方法 試驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用 SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,計量資料采用卡方檢驗,計數(shù)資料多組間比較采用多因素方差分析,同一組間比較采用配對樣本 t檢驗,P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

治療結(jié)果 見表 1、表 2、表 3、表 4、表 5和圖 1、圖2。

表1 兩組治療前后總體療效比較

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s)

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s)

注:與治療前相比,△P＜0.05,▲ P＜0.01,◇與對照組比較(P＜0.05),◆與對照組比較(P＜0.01)。

癥 狀治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后 1月 治療后 2月 治療前 治療后 1月 治療后 2月紅斑 1.93± 0.36 1.20± 0.99▲◇ 1.13± 1.00▲◇ 2.00± 0.00 1.80± 0.61 1.67± 0.76△口瘡 1.93± 0.63 0.86± 1.00▲◆ 0.60± 0.93▲◆ 1.73± 0.69 1.60± 0.81 1.46± 1.04關(guān)節(jié)疼痛 4.00± 2.40 1.20± 0.99▲◆ 0.60± 0.93▲◆ 3.26± 0.98 2.60± 1.30△ 2.33± 1.49▲全身煩熱 1.33± 0.95 0.60± 0.93▲◇ 0.86± 1.00 1.66± 0.75 1.66± 0.92 0.46± 0.86▲目澀咽干 1.60± 0.96 0.86± 1.00▲ 0.40± 0.81▲ 1.53± 0.86 1.26± 1.22 0.40± 0.81▲神疲乏力 1.40± 1.19 0.60± 0.93▲◇ 0.40± 0.81▲◇ 1.60± 1.10 1.66± 0.92 0.93± 1.01耳鳴 1.67± 0.75 0.93± 1.01▲ 0.20± 0.61▲◇ 1.26± 0.98 1.46± 0.89 0.80± 1.12脫發(fā) 1.80± 0.96 1.26± 1.11△ 0.46± 0.86▲ 1.33± 0.95 1.53± 1.00 0.53± 0.89▲

表3 兩組治療前后睪酮、雌二醇、促卵泡激素、促黃體分泌素、孕酮、泌乳素比較(±s)

表3 兩組治療前后睪酮、雌二醇、促卵泡激素、促黃體分泌素、孕酮、泌乳素比較(±s)

注:與治療前相比,△P＜0.05,▲P＜0.01;◇與對照組比較 P＜0.05,◆與對照組比較 P＜0.01。

指 標(biāo)治療組(n=30)對照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后T(nmol/L) 0.38± 0.61 0.88± 0.89▲ 0.49± 1.04 0.49± 1.29 E2(Pmol/L) 314.90± 283.50 183.43± 175.77▲◇ 291.52± 220.27 240.02± 43.82 FSH(IU/L) 23.98± 5.53 35.47± 7.64 24.93± 5.74 43.73± 7.59△L H(IU/L) 11.64± 2.64 30.68± 13.17 15.74± 3.92 24.31± 4.88△P(IU/L) 12.29± 4.45 7.84± 3.10 9.89± 5.98 16.32± 7.74 PRL(MIu/L) 371.41± 72.73 320.00± 38.58 350.84± 42.52 368.67± 45.86 E2/T 2529.64± 2455.12 1161.22± 1951.58▲◆ 2842.15± 2770.95 4943.68± 6395.07

兩組治療前 E2均高于正常值,組間比較無明顯差異(P＞0.05),治療后治療組雌二醇有下降明顯(P＜0.01),且下降值顯著高于對照組的下降值(P＜0.05);兩組治療前 T均低于正常值,組間比較無顯著差異(P＞0.05),治療后兩組 T均顯著下降,有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05),但是組間比較無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組的其他性激素指標(biāo)治療前后未發(fā)現(xiàn)明顯的上升或下降趨勢(P＞0.05)。

表4 兩組治療前后療效指標(biāo)的比較(±s)

表4 兩組治療前后療效指標(biāo)的比較(±s)

注:△與治療前相比,P＜0.05,▲與治療前相比,P＜0.01,◇與對照組比較 P＜0.05。

治療組(n=30)對照組(n=30)指 標(biāo)治療前 治療后 治療前 治療后ds-DNA(IU/M L) 221.86± 54.14 137.84± 38.10△ 263.57± 59.96 251.33± 54.44 C3(g/L) 0.87± 0.38 1.14± 0.48▲◇ 0.85± 0.33 0.96± 0.45 C4(g/L) 0.17± 0.08 0.25± 0.25△ 0.16± 0.09 0.17± 0.11 ESR(mm/h) 34.76± 4.82 30.79± 5.78 34.03± 4.99 30.01± 4.45 IgG(g/L) 15.62± 1.01 14.30± 1.13 17.44± 1.03 16.08± 0.94

表5 兩組治療前后安全性指標(biāo)的比較

討 論 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種危及多個組織器官的自身免疫性疾病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因主要由于遺傳、自身免疫、內(nèi)分泌、感染、物理刺激等因素而導(dǎo)致的一系列異常的免疫效應(yīng)和組織器官的損傷。其臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜,病因不明。值得注意的是,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中,女性尤為多見。育齡婦女與同齡男性患病比例為 9∶1,而絕經(jīng)期婦女與同齡男性的患病比例為 3∶1;女性非妊娠、月經(jīng)周期均可以誘發(fā)SLE。因此,性激素水平與 SLE的關(guān)系一直被學(xué)術(shù)界所關(guān)注。以往研究證實,E2對免疫系統(tǒng)多個方面有影響,作用于免疫球蛋白的合成、B細(xì)胞分化、T細(xì)胞轉(zhuǎn)換、自然殺傷細(xì)胞活化以及細(xì)胞因子分泌等。曾有研究顯示[1]SLE患者無論在生理周期的哪一個階段,血中T值均較正常減低,這是由于 SLE造成多系統(tǒng)的損害致使腎上腺皮質(zhì)使雄烯二酮的產(chǎn)生減少的原因。 PRL是一種多肽激素,高 PRL血癥是 SLE的重要特征,是SLE疾病活動的指標(biāo)之一,也可能是 SLE患者發(fā)病因素之一[2]。 P與 SLE的關(guān)系研究較少,所報道的結(jié)果多為降低的,也有增高但無統(tǒng)計學(xué)意義的報道[3]。FSH以及 LH的相關(guān)報告在 SLE患者中的結(jié)果也不一致,有報告為增高,也有報告為正?；驕p低的[4]。這些不一致的結(jié)果可能與所選擇的研究對象其激素分泌時期不同,或許是 SLE患者激素水平可表現(xiàn)為多樣化。

最近的研究發(fā)現(xiàn)[5],性激素可以調(diào)節(jié) T細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo),影響 T細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞活性物質(zhì)的表達(dá),對免疫反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。也有研究顯示[6],雌激素可通過調(diào)節(jié) B細(xì)胞凋亡抑制基因(BCL-2)的表達(dá),從而誘導(dǎo) B細(xì)胞凋亡。

中醫(yī)病名中并無系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病名,但是根據(jù)其臨床表現(xiàn),癥候特點可以與中醫(yī)病名中“陰陽毒”、“周痹”、“蝴蝶斑”、“日曬瘡”、“面游風(fēng)”、“瘟毒發(fā)斑”、“鬼臉瘡”等一一對應(yīng)。陳湘君[7]教授認(rèn)為本病病機(jī)是在肝腎精血不足、邪火內(nèi)生的基礎(chǔ)上,外感風(fēng)濕溫?zé)嶂?內(nèi)外相合,化生熱毒,侵襲臟腑經(jīng)絡(luò),導(dǎo)致體內(nèi)氣血逆亂,陰陽失調(diào),或者耗氣傷津、煉液為痰、凝血為瘀,而見虛實夾雜,變證百出。根據(jù)以上 SLE發(fā)病的理論基礎(chǔ)和長期的臨床實踐的基礎(chǔ)上,確立了益氣養(yǎng)陰解毒的基本治則。根據(jù)這個治療原則,陳湘君教授通過一系列的臨床觀察,篩選出具有益氣滋陰清熱解毒功效的中藥組成了復(fù)方自身清。并對其進(jìn)行了一系列的臨床和藥理學(xué)研究,結(jié)果顯示[8,9],該復(fù)方具有調(diào)節(jié) CD4+CD45+RA、CD4+、CD4+ /CD8+、NK細(xì)胞等功能。

本次研究顯示,治療組 E2在治療前后顯著下降,T在治療后顯著上升,E2/T也有明顯的下降,與之前的部分研究結(jié)論一致,證實了復(fù)方自身清可以有效地通過降低患者體內(nèi)的 E2、T、E2/T水平來調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。

治療組 PRL治療前后有下降的趨勢,但是無明顯的統(tǒng)計學(xué)意義,這與之前的文獻(xiàn)描述有所出入,可能與樣本量沒有達(dá)到一定數(shù)量,難以使差異完全顯現(xiàn)有關(guān)。

P與 SLE的關(guān)系研究較少,所報道的結(jié)果多為降低的,也有增高但無統(tǒng)計學(xué)意義的報道[10]。 FSH以及LH的相關(guān)報告在 SLE患者中的結(jié)果也不一致,有報告為增高,也有報告為正?；驕p低的[11]。這些不一致的結(jié)果可能與所選擇的研究對象其激素分泌時期不同,或許是 SLE患者激素水平可表現(xiàn)為多樣化。

兩組 FSH、LH均有一定上升的趨勢,雖然統(tǒng)計學(xué)意義不明顯,但是同樣提示藥物對于 SLE患者體內(nèi)的FSH、LH或許存在一定提升作用,可能由于 E2的下降,造成對 FSH、LH的反饋抑制有所削弱而造成的結(jié)果。治療后,治療組 P呈現(xiàn)下降趨勢,對照組 P呈現(xiàn)上升趨勢,但均不明顯,所以,藥物對于 P的作用以及 P在 SLE發(fā)病過程中的作用仍不清楚。

因此,由本次試驗觀察到:復(fù)方自身清聯(lián)合西藥組可以通過有效降低體內(nèi) E2含量,升高 T含量,調(diào)整E2/T比值,從而可能達(dá)到抑制自身免疫反應(yīng),緩解病情的作用;而對于 P、FSH、LH、PRL的作用則不明顯,這可能與樣本量不大,差異難以完全顯現(xiàn)有關(guān),也可能是 SLE患者激素水平可表現(xiàn)為多樣化。

此外,本組實驗發(fā)現(xiàn),治療組與西藥組均可以有效降低 SLE患者體內(nèi)抗 ds-DNA抗體,從而起到緩解病情的作用,對控制 SLE活動有一定的作用。治療前兩組患者的 C3和 C4水平均明顯降低,二者無顯著性差異(P＞0.05);治療后,治療組與對照組相比,補(bǔ)體的上升具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。證實復(fù)方自身清可提升補(bǔ)體 C3、C4水平,使補(bǔ)體活化程度降低,消耗相應(yīng)減少,從而減少免疫復(fù)合物的沉積和總量。

兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能未見明顯變化,經(jīng)卡方檢驗,也無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)。

從兩組患者總體臨床療效來看,總有效率 73.3%;對照組總有效率 60%。經(jīng)檢驗,兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。同時復(fù)方自身清明顯減輕目澀咽干、神疲乏力、耳鳴、脫發(fā)等癥狀,以上結(jié)果進(jìn)一步證實復(fù)方“自身清”在改善中醫(yī)氣陰兩虛、毒熱內(nèi)擾臨床證候方面優(yōu)于對照組,治療組還能有效提高總體療效。

本研究說明復(fù)方自身清加小劑量激素和硫酸羥氯喹,除改善患者的各種癥狀外,還能通過調(diào)整患者性激素水平從而改善病情,有助于擴(kuò)展中醫(yī)藥對系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中作用的認(rèn)識。

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