閆 芳,加孜那,郗 慧

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是一種以氣流受限為特征的疾病,是當前老齡化社會的常見疾病之一。據(jù)統(tǒng)計,在全球范圍內,COPD已經(jīng)成為老年人死亡的第四位病因,故該病的防治已經(jīng)受到世界各國的重視。本研究對 203例老年男性 COPD患者的骨密度及骨代謝生化指標進行分析,探討 COPD對繼發(fā)性骨質疏松的影響,以期達到早發(fā)現(xiàn)、早治療、減少并發(fā)癥、防止其發(fā)生和發(fā)展的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2006年9月—2010年 3月入住新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸科的老年男性 COPD患者 203例為COPD組,年齡 63～80歲,平均 (68.54±6.48)歲。根據(jù)危險因素、接觸史、病史、體征和實驗室檢查等資料,綜合分析診斷為 COPD。全部符合中華醫(yī)學會呼吸病分會制訂的 COPD診斷標準[1]。其中 35例患者無長期使用 (靜脈滴注、口服或吸入)糖皮質激素史,其余 168例有吸入糖皮質激素史,使用時間至少在 6個月以上,且吸入丙酸氟替卡松日劑量為 1 000μg,布地奈德日劑量為 800μg。

選取自愿接受骨密度和相關生化指標測定的我院門診體檢的健康老年男性 40例為對照組。年齡 61～78歲,平均(66.88±5.23)歲。COPD組與對照組的年齡間差異無統(tǒng)計學意義 (t=1.52,P＞0.05)。

排除標準:COPD組與對照組均排除肝腎疾患、糖尿病、類風濕病、甲狀腺及甲狀旁腺功能亢進等內分泌代謝性疾病。也排除連續(xù)使用鈣劑、降鈣素等藥物引起的繼發(fā)性骨代謝變化。

1.2 研究方法

1.2.1 骨密度測定方法 儀器:法國 DMS公司生產(chǎn)的 LEXXOS型雙能 X線骨密度檢測儀。部位:測定 COPD組及對照組的左股骨近端 [包括股骨頸部 (Neck)、股骨大轉子 (G.T)、華氏三角 (Wards)、粗隆間 (InterTro)、Total]和腰椎 (包括 L1～L4、Total)的骨密度值,其中 Total是總體評估股骨、腰椎兩處的骨密度。步驟:依據(jù)患者的年齡、身高、體質量,由計算機軟件計算出不同個體所需的射線強度。為消除體位和生理解剖對測量真實值的影響,腰椎骨密度測量時,取腰椎正位、并屈膝;左側股骨近端骨密度測量時,需雙下肢內旋 55°～60°,糾正髖關節(jié)前傾角。

WHO建議[2]TScore[T Score=(受試者骨密度 -青年人骨密度)/青年人骨密度標準差] ＜-2.5為骨質疏松,-2.5≤T Score≤-1.15為骨量減少,T Score＞-1.15為骨量正常。1.2.2 骨代謝及相關生化指標的檢測方法 儀器:美國貝克曼公司生產(chǎn)的 LX-20型全自動生化分析儀,測定血清鈣、磷、鎂及血清總堿性磷酸酶 (T-ALP),試劑均為原裝配套試劑。采用酶聯(lián)免疫法分別測定甲狀旁腺激素 (PTH)、骨吸收指標:空腹尿鈣與肌酐比值 (Ca/Cr)、抗酒石酸鹽酸性磷酸酶 (TRAP)、骨形成指標:骨鈣素 (GBP)。步驟:上述骨代謝及相關生化指標檢測均在 COPD患者入院 3 d內空腹抽取血液標本、留取尿液標本進行測定;對照組在體檢時測定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以 (±s)表示,進行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)性且方差齊者采用兩獨立樣本的t檢驗,方差不齊者行校正 t檢驗;計數(shù)資料采用 R×C列聯(lián)表的 χ2檢驗;兩變量之間的關系采用直線相關分析。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 COPD組與對照組的左側股骨及腰椎骨密度比較 COPD組左側股骨 Neck、G.T、InterTro及腰椎 L2～L4的骨密度測定值明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);吸入激素的 COPD患者骨密度測定值僅在股骨 Neck及腰椎 L2兩處低于未吸入糖皮質激素的 COPD患者,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05,見表 1)。

表 1 兩組骨密度測定值的比較 (±s,g/cm2)Tab le 1 Comparison of the bone-density between two groups

表 1 兩組骨密度測定值的比較 (±s,g/cm2)Tab le 1 Comparison of the bone-density between two groups

注:Neck=股骨頸部,G.T=股骨大轉子,Wards=華氏三角,InterTro=粗隆間,L1=第一腰椎,L2=第二腰椎,L3=第三腰椎,L4=第四腰椎;與 COPD組比較,*P＜0.05;與未吸入激素者比較,△P＜0.05

測量部位 對照組 (n=40)COPD組(n=203)未吸入激素者(n=35) 吸入激素者(n=168)Neck 0.700±0.083* 0.653±0.128 0.614±0.104△G.T 0.710±0.115* 0.623±0.101 0.603±0.208 Wards 0.529±0.100 0.562±0.156 0.573±0.271 InterTro 0.875±0.139* 0.765±0.188 0.706±0.258 L1 0.790±0.138 0.726±0.202 0.708±0.305 L2 0.818±0.155* 0.730±0.158 0.705±0.209△L3 0.826±0.143* 0.731±0.158 0.774±0.174 L4 0.814±0.111* 0.760±0.166 0.745±0.246

2.2 COPD組與對照組的骨代謝及相關生化指標比較 對照組與 COPD組的血清鈣、磷及 T-ALP、GBP測定水平間差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05),而血清鎂、PTH、TRAP及尿鈣/肌酐間的差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。COPD患者中,吸入糖皮質激素者較未吸入者的血清鎂、GBP降低,TRAP、尿鈣/肌酐值升高,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05,見表 2)。

表 2 兩組骨代謝生化指標測定值的比較 (±s)Table 2 Comparison of the bonemetabolicmarkers between two groups

表 2 兩組骨代謝生化指標測定值的比較 (±s)Table 2 Comparison of the bonemetabolicmarkers between two groups

注:PTH=甲狀旁腺激素,T-ALP=血清總堿性磷酸酶,GBP=骨鈣素,TRAP=抗酒石酸鹽酸性磷酸酶;與 COPD組,*P＜0.05;與未吸入激素者比較,△P＜0.05

指標 對照組(n=40)COPD組(n=203)未吸入激素者(n=35) 吸入激素者(n=168)血鈣(mmol/L) 2.31±0.13 2.13±0.10 2.18±0.17血磷(mmol/L) 0.96±0.24 0.98±0.37 0.98±0.21血鎂(mmol/L) 0.96±0.26* 0.89±0.28 0.87±0.19△PTH(ng/L) 497±78.7* 579±59.3 577±67.2 T-ALP(IU/L) 83±17.3 86±14.6 88±13.8 GBP(mg/L) 6.7±2.4 6.4±2.9 6.1±1.7△尿鈣 /肌酐(mg/g) 91.6±40.2* 97.9±70.6 103.2±63.7△TRAP(mg/L) 3.6±0.5* 4.1±0.2 4.7±0.3△

2.3 吸入糖皮質激素治療的療程與骨密度測定值的關系 不同激素使用時間的 COPD患者的骨密度變化情況間差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=18.251,P＜0.05,見表 3)。

表 3 吸入糖皮質激素的治療療程與骨密度變化情況Tab le 3 Inhaled corticosteroids for treatment and bone m ineral density change condition

2.4 線性相關分析 對 168例吸入糖皮質激素的 COPD患者的糖皮質激素使用時間與骨密度測定值兩變量行線性相關分析。吸入糖皮質激素治療的時間與左側股骨 Neck、G.T及腰椎 L3、L4的骨密度測定值呈負相關 (r值分別為 -0.69、-0.38、 -0.46及 -0.54,P＜0.05)。

3 討論

3.1 同齡同性別的健康對照者、未吸入激素及吸入激素的COPD患者的骨密度比較 本研究結果顯示,COPD患者的左側股骨 Neck、G.T、InterTro及腰椎 L2～L4的骨密度測定值均明顯低于同齡同性別的健康對照者,吸入糖皮質激素的 COPD患者骨密度測定值僅在股骨 Neck及腰椎 L2兩處低于未吸入糖皮質激素的 COPD患者,其余部位骨密度測定值無明顯差異。認為除 COPD本身因素的影響外,吸入糖皮質激素治療對骨量減低、骨質疏松的影響并不大,故小劑量吸入激素應該是相對較安全的,因為吸入給藥具有較高的呼吸道內活性,而全身利用度很低、代謝廓清率快。按照正確的使用方法,吸藥后及時漱口,真正被吸收入血的藥量很小,對骨密度影響可能不明顯。

3.2 同齡同性別的健康對照者、未吸入激素與吸入激素的COPD患者的骨代謝及相關生化指標比較 本研究結果顯示,COPD患者與同齡同性別健康對照者的血清鈣、磷水平間無明顯差異,但血清鎂水平間有明顯差異,本研究發(fā)現(xiàn) COPD患者血清鎂水平較正常對照者水平偏低。鎂是體內重要的礦物質,人體 50%的鎂存在于骨組織,低鎂可影響維生素 D的活性,腸道對鎂的吸收隨著年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、疾病、飲食等因素而變化,體內礦物元素的缺乏可能與 COPD患者的骨密度降低有關系。

本研究表明,COPD患者 PTH水平較健康對照人群普遍升高,考慮 COPD患者長期缺氧可造成胃腸道淤血、進食減少,影響鈣、蛋白質、維生素等營養(yǎng)物質吸收,繼發(fā)性 PTH升高,降鈣素水平下降,破骨細胞活性增加,骨吸收增加,加劇骨量丟失。然而吸入糖皮質激素與未吸入糖皮質激素的 COPD患者比較,其 PTH測定水平間無明顯差異。

此外,骨形成指標 T-ALP在 3組間的差異不具統(tǒng)計學意義;而未吸入激素的 COPD患者血清 GBP與吸入者有差別,前者水平偏高。骨吸收指標 TRAP、尿鈣/肌酐測定中,同齡同性別健康對照者、未吸入激素 COPD患者與吸入激素 COPD患者的測定水平間均存在差異,提示 COPD患者骨代謝變化主要為破骨功能的提高,隨病情發(fā)展也可能使成骨功能受到抑制,最終骨量減少,且吸入糖皮質激素治療 COPD對骨代謝甚至骨量有一定影響。符合國外有關成人長期吸入糖皮質激素導致骨密度降低和骨代謝變化,尤其骨代謝變化指標先于骨密度的報道[3]。

3.3 吸入糖皮質激素治療 COPD的療程與骨密度測定值的關系 一項對 COPD患者進行隨機隨訪 3年的研究顯示[4]:吸入糖皮質激素曲安縮松 (1 200μg/d)股骨頸的骨密度測定值下降為 (2±0.35)%,而安慰劑組為 (0.22±0.32)%,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.001)?？傊?吸入糖皮質激素相對于口服糖皮質激素對骨密度影響較小,短期 (1～2年)吸入糖皮質激素對骨的影響極小,但長期大劑量使用與骨量減少、骨質疏松有關。本研究資料發(fā)現(xiàn) COPD患者骨密度的變化與吸入糖皮質激素治療的療程相關,與上述報道一致。

3.4 吸入糖皮質激素時間與骨密度測定值兩變量的線性相關分析 有研究對 COPD患者進行吸入糖皮質激素和應用安慰劑研究,發(fā)現(xiàn)吸入激素者骨密度減少,與安慰劑組比較具有顯著差異。且腰椎骨密度與激素治療時間及累計劑量呈負相關[5]。糖皮質激素可以通過抑制氣道炎性細胞的聚集、趨化,減輕炎癥,改善穩(wěn)定期慢性阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病患者的肺功能,但糖皮質激素本身可以影響維生素 D的活性,間接抑制鈣從腸道吸收,與此同時又刺激 PTH的分泌,使骨吸收增加,抑制成骨細胞的活性,使骨形成減少,進而導致骨量減低,甚至是骨質疏松[6-7]。本研究結果顯示,在對股骨 Neck、G.T及腰椎L3、L4的骨密度測定中,COPD患者吸入糖皮質激素治療的時間與骨密度變化呈負相關。這一結論與國外學者 Devries等[8]分析 108 754例患者,發(fā)現(xiàn)吸入激素的時間、累積劑量與骨質疏松程度、骨折的發(fā)生呈正相關的結論一致。

總之,本研究表明 COPD患者的骨密度較同齡健康對照人群降低,吸入糖皮質激素對 COPD患者骨密度的影響可能不明顯,但未吸入糖皮質激素的 COPD患者與吸入者骨代謝指標存在差異,隨病情發(fā)展也可能使成骨功能受到抑制,最終骨量減少,發(fā)生骨質疏松。表明 COPD已不僅僅單獨累及呼吸系統(tǒng),而是一種在其整個病理生理過程中能從多環(huán)節(jié)、多方面影響全身各個系統(tǒng)的疾病,尤其長期吸入糖皮質激素的 COPD患者,重視其骨代謝指標及骨密度變化,提早預防和治療骨質疏松,減少并發(fā)癥、減輕患者痛苦、更好地提高老年肺病患者的生活質量,已經(jīng)成為不容忽視的任務。

1 中華醫(yī)學會呼吸病學分會,慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2007年修訂版)[J].中華結核與呼吸雜志,2007,1(1):8-17.

2 中國老年學會骨質疏松委員會.中國人骨質疏松癥建議診斷標準(第二稿)[J].中國骨質疏松雜志,2000,6(1):1-3.

3 Hanania NA,Chapman KP,Sturtridge WC,et al.Dose related decreased in bone density among asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids J[J].J Aller gy Clin Immunol,2005,96:571-579.

4 Diane M.Biskobing.Chonic obstructive pulmonary disease and osteoporosis[J].Chest,2008,12(2):609-620.

5 Hubbard R,Tattersfield A.Inhaled corticosteroids,bonem ineral density and fracture in older people[J].D rugs Aging,2004,21(10):631-638.

6 胡紹,姚青芬,劉道榮.老年慢性阻塞性肺疾病患者橈骨和尺骨礦物質含量 [J].臨床內科雜志,1996,13(1):44.

7 Jorgensen NR,SchwarzP,Holme I,etal.The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease-across sectional study[J].Respir Med,2007,101:177-185.

8 Devries L,Angus RM,Calverley PM.Oral corticosteroids in patients adm itted to hospitalwith exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Lancet,1999,354:456-460.