文 隆,何 慧,鐘惠菊,張冬梅,張 帆

糖尿病大血管病變主要包括高血壓、冠心病、腦血管病變和下肢血管病變,是糖尿病常見的并發(fā)癥之一,具體指中等以上動脈的粥樣硬化。近年來,越來越多的證據(jù)表明糖尿病大血管并發(fā)癥與氧化應(yīng)激之間關(guān)系密切。頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)是評價早期動脈粥樣硬化的無創(chuàng)指標(biāo),是心腦血管病重要的危險因素與預(yù)測因子,是預(yù)測心腦血管疾病發(fā)生的重要手段。通過檢測 IMT有助于監(jiān)測大血管疾病的發(fā)展。普羅布考最早作為一種降脂藥物應(yīng)用于臨床,其降膽固醇作用得到公認(rèn)[1]。但是越來越多的研究表明,普羅布考除了強(qiáng)大的降脂作用之外,尚具有強(qiáng)大的抗氧化、抗動脈粥樣硬化、抗血管成形術(shù)后再狹窄的作用[2-5]。普羅布考可通過抗炎機(jī)制達(dá)到穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用[6],也能夠從多個途徑降低氧化低密度脂蛋白 (OX-LDL)水平,預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展,減少心肌梗死及腦卒中的發(fā)病。本研究旨在探討普羅布考對 2型糖尿病大血管病變患者的 IMT及體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2008年12月—2009年 10月在我院門診就診的 2型糖尿病大血管病變患者 80例,隨機(jī)分為:常規(guī)治療組 (C組,n=40),其中男24例,女16例,平均年齡 (53±12)歲;普羅布考組 (P組,n=40),其中男 23例,女 17例,平均年齡 (55±11)歲。同時從同期健康體檢者中選取無吸煙嗜好的正常對照個體為正常對照組 (N組,n=30),其中男 17例,女 13例,平均年齡 (56±12)歲。明確排除 2型糖尿病和其他內(nèi)分泌代謝疾病,一級親屬中無 2型糖尿病患者。3組研究對象的性別、年齡間具有均衡性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)按照 1999年 WHO推薦的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn),選取年齡 40～70歲的 2型糖尿病患者,口服降糖藥治療,病程在 6個月以上,空腹血糖維持在 7.5～10.0 mmol/L,所有患者入選前 4周均未接受其他調(diào)節(jié)血脂藥物治療。經(jīng)頸動脈彩色多普勒超聲確診,有軟斑塊或者硬斑塊者或者經(jīng)病史、臨床、心電圖及影像學(xué)檢查證實伴有冠心病、腦梗死者為糖尿病大血管病變者。(2)入選的 2型糖尿病大血管病變患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為 C組和 P組,各 40例。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥,嚴(yán)重的心、肝、腎臟疾病,急慢性炎癥,其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及糖尿病急性并發(fā)癥;妊娠、哺乳期婦女;長期吸煙史,惡性腫瘤及近期手術(shù)史。

1.3 治療方法 所有患者給予飲食控制,適當(dāng)運動及基礎(chǔ)治療。C組予口服降糖藥對癥治療,P組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用普羅布考 (諾美制藥),250 mg,口服,2次 /d,療程 6個月。

1.4 觀察指標(biāo)和方法

1.4.1 觀察指標(biāo) N組體檢時留取標(biāo)本,余兩組在治療前及治療 6個月后分別檢測血清總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)、8-異前列腺素 F2α(8-iso-PGF2α)及 OX-LDL,以及超聲檢測IMT。

1.4.2 檢測方法 各受試者于清晨抽取空腹肘靜脈血,離心分離血清。8-iso-PGF2α采用酶聯(lián)免疫吸附法測定,試劑盒由美國 ADL公司提供;血脂采用酶法測定;OX-LDL采用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗夾心法測定,試劑盒由美國 Sigmar公司提供,測定嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.4.3 IMT的測定方法 患者在檢查前先休息 5 min,采用常規(guī)去枕仰臥位,全身放松,頭偏向左側(cè),充分暴露頸部,采用7.0MHz探頭直接探測法,測定距頸動脈分叉處 1 cm以內(nèi)的右側(cè)頸總動脈 IMT。頸總動脈 IMT是指頸總動脈管壁中層和內(nèi)膜層的厚度,用電子卡尺測量外膜與中層之間的界面至內(nèi)膜表面的距離,取 3個切面的 3個 IMT數(shù)值的平均值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以 (±s)表示,兩組間比較采用兩樣本 t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對 t檢驗。多樣本比較采用單因素方差分析 (one-way ANOVA)。正態(tài)分布和滿足方差齊性的數(shù)據(jù)比較采用最小顯著差法 (the least significant difference,LSD)檢驗,不服從正態(tài)分布或 (和)不滿足方差齊性的采用Dunnett′s T3檢驗。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 C組 40例患者中合并冠心病者 11例,腦梗死者 3例;P組 40例患者中合并冠心病者 13例,腦梗死者 2例,差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。

2.2 各組血脂、氧化應(yīng)激及 IMT的比較 治療前,與 N組相比,C組和 P組患者的血清 TC、TG、LDL均顯著升高,HDL下降,8-iso-PGF2α、OX-LDL顯著升高,IMT值升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。

與治療前比較,C組治療后 TC、TG、LDL、8-iso-PGF2α、OX-LDL均呈下降趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05),IMT值無明顯改變。P組經(jīng)治療后 TC、TG、LDL、8-iso-PGF2α、OX-LDL均明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);IMT值間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05),但呈現(xiàn)下降趨勢 (見表 1)。

表 1 各組治療前后血脂、OX-LDL、8-iso-PGF2α及 IMT的比較Tab le 1 The comparison of blood fat,OX-LDL,8-iso-PGF2αand IMT in three groups before and after therapy

3 討論

糖尿病大血管病變是糖尿病致殘和致死的主要原因,約占糖尿病患者死亡原因的 60%～70%[7]。Brownlee提出 “糖尿病并發(fā)癥的共同機(jī)制”學(xué)說,認(rèn)為高血糖引發(fā)的過氧化產(chǎn)物是糖尿病并發(fā)癥機(jī)制中關(guān)鍵性的第一步,即高糖損傷的共同基礎(chǔ)——氧化應(yīng)激[8]。很多研究證實,高糖可以導(dǎo)致體內(nèi)氧化及抗氧化水平失衡,通過葡萄糖的代謝、自身氧化及蛋白的糖基化等多種途徑引起組織中自由基升高,升高的活性氧和氧自由基可以和多種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng),引起血管細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞損傷,細(xì)胞膜和血管通透性增加[9-10];并能促進(jìn)LDL的氧化修飾產(chǎn)生 OX-LDL和脂質(zhì)過氧化,誘導(dǎo)血管基因表達(dá)的改變和促進(jìn)細(xì)胞增殖從而引發(fā)動脈粥樣硬化的加速[11],最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化等糖尿病大血管并發(fā)癥的形成。

8-iso-PGF2α主要來源于磷脂中的花生四烯酸,是經(jīng)自由基催化不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化 (非酶促反應(yīng))后的終末產(chǎn)物,其產(chǎn)生機(jī)制及產(chǎn)生過程與過氧化損傷極為密切,可以特異、準(zhǔn)確地反映體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平,常作為評價體內(nèi)氧化應(yīng)激的金指標(biāo)[12]。血清、血漿和尿液中 8-iso-PGF2α水平的升高與糖尿病及大血管并發(fā)癥有關(guān),在糖尿病持續(xù)高糖狀態(tài)下,體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇,8-iso-PGF2α在動脈粥樣硬化和血管疾病發(fā)病中起著重要的作用[13]。OX-LDL是 LDL內(nèi)大量多價不飽和脂肪酸在過量自由基及其他致氧因素作用下發(fā)生氧化后形成,其被巨噬細(xì)胞攝取的速度是正常 LDL-C的數(shù)倍乃至數(shù)十倍,從而加速了泡沫細(xì)胞的形成。OX-LDL不但能促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成,而且具有細(xì)胞毒性作用,是動脈粥樣硬化、心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素,也是氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)。本研究中,在年齡、性別因素基本匹配一致的情況下,糖尿病大血管病變患者的 8-iso-PGF2α和 OX-LDL水平均明顯高于正常對照組,這表明糖尿病大血管病變患者體內(nèi)存在明顯的氧化應(yīng)激,且氧化應(yīng)激的水平直接影響著大血管病變的程度,氧化應(yīng)激的程度越重則大血管并發(fā)癥越嚴(yán)重。糖尿病患者氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加可能與下列因素有關(guān):(1)葡萄糖自身氧化作用增加,形成大量氧化中間產(chǎn)物,并最終形成氧自由基。(2)長期高血糖使各種蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化,形成糖化終末產(chǎn)物 (AGEs)堆積,而 AGEs形成過程中不斷產(chǎn)生自由基。(3)機(jī)體內(nèi)抗氧化物質(zhì)如超氧化物歧化酶活性降低,削弱了機(jī)體自由基的清除能力。

IMT是早期動脈粥樣硬化的標(biāo)志,也是腦卒中和冠狀動脈粥樣硬化的預(yù)測指標(biāo)。頸動脈 IMT可作為糖尿病大血管病變可靠的定量指標(biāo),歐洲高血壓指南中已將頸動脈 IMT＞0.9mm作為動脈粥樣硬化靶器官損害的標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示,糖尿病大血管病變患者的 IMT普遍高于正常對照組。

普羅布考具有兩個酚羥基,酚羥基極易被氧化,從而消耗體內(nèi)過氧游離基、氧自由基等氧化物質(zhì),避免或減少了 LDL等脂質(zhì)被氧化,起到抗氧化作用。普羅布考能有效降低 TC及LDL-C水平,同時能降低 LDL-C中的溶血卵磷脂膽堿水平,抑制 LDL-C致動脈粥樣硬化作用,起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用已經(jīng)在許多試驗中得到證實。Sia等[14]的研究表明,普羅布考通過抑制心肌纖維化、降低氧化應(yīng)激及減少促炎因子白介素 1(IL-1)及白介素 6(IL-6)的表達(dá)等作用,使得心肌梗死后的存活率較對照組顯著增加 (87.9%和 50.6%,P＜0.001)。此外,在 Sawayama等[15]進(jìn)行的福岡動脈粥樣硬化研究中,246名無癥狀動脈粥樣硬化患者被隨機(jī)分為 3組,分別接受普羅布考 (500 mg/d)、普伐他汀 (10 mg/d)及安慰劑治療,持續(xù)觀察 2年,結(jié)果表明,與安慰劑組相比,普羅布考組的血清膽固醇水平和心臟事件發(fā)生率均顯著降低。本研究結(jié)果顯示,與治療前相比,普羅布考治療 6個月后在 TC、TG、LDL下降的同時,8-iso-PGF2α、OX-LDL均出現(xiàn)不同程度的降低,盡管 IMT值無統(tǒng)計學(xué)改變,但也呈現(xiàn)下降趨勢。

綜上所述,普羅布考在調(diào)節(jié)血脂的同時,還可減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激水平,減少 IMT,從而改善糖尿病大血管并發(fā)癥,但其涉及的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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