夏業(yè)才

（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京海淀 100081）

中國禽用疫苗現(xiàn)狀及品牌疫苗的選擇

夏業(yè)才

（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京海淀 100081）

一、中國獸用疫苗近期發(fā)展的三個階段

1990-2005年：探索階段 改革開放后，畜牧業(yè)快速發(fā)展，用于預(yù)防傳染病的獸用疫苗隨之大量需求，由于疫苗研發(fā)滯后，疫苗市場供應(yīng)出現(xiàn)短缺，大量的中試產(chǎn)品在實際生產(chǎn)中使用。

2005-2010年：受控階段 隨著國家監(jiān)管措施的進(jìn)一步完善，疫苗生產(chǎn)被規(guī)范，市場疫苗由GMP企業(yè)生產(chǎn)。

2011年疫苗進(jìn)入品牌階段 生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量意識進(jìn)一步提高，按GMP要求生產(chǎn)的水平越來越高，國家質(zhì)量監(jiān)管手段進(jìn)一步到位，特別是以2010年12月29日農(nóng)業(yè)部辦公廳關(guān)于2010年獸用生物制品監(jiān)督抽檢情況的通報（農(nóng)辦醫(yī)【2010】99號）為標(biāo)志，我國獸醫(yī)疫苗進(jìn)入“質(zhì)量競爭”的品牌階段。

二、疫苗質(zhì)量的本質(zhì)

純凈、安全、有效和質(zhì)量可控是疫苗質(zhì)量的本質(zhì)。

1.純凈安全有效。疫苗的純凈、安全、有效是指在使用過程中對被免疫動物而言，而不是單純的實驗室檢驗結(jié)果，更多的是指免疫動物后所表現(xiàn)的實際效果。

2.質(zhì)量可控。質(zhì)量可控更多的是指生產(chǎn)和實驗室的檢驗結(jié)果，應(yīng)包括安全檢驗、效力檢驗、鑒別檢驗、純凈性檢驗（無菌檢驗，支原體檢驗，外源病毒檢驗）、穩(wěn)定性檢驗、滅活檢驗、殘留物檢驗（①抗生素②滅活劑③防腐劑）、殘留水分檢驗、賦形劑檢驗和鑒定、佐劑檢驗和鑒定、內(nèi)毒素檢驗、均一性檢驗（多組份疫苗）、一致性檢驗（不同批次疫苗）、容器檢驗。

三、理想的疫苗

理想的疫苗具有純凈性、有效性、方便性、效益性等方面的優(yōu)勢。

（一）純凈性安全性方面

1.毒力不返強(qiáng)或無毒性殘留。

2.在受到免疫抑制的宿主中使用安全。

3.無毒性，如內(nèi)毒素。

4.無佐劑毒性。

5.免疫后不散毒。

6.對不同日齡和產(chǎn)蛋期的家禽使用安全。

7.不會引起免疫抑制。

8.不會引起變態(tài)反應(yīng)。

（二）有效性方面

1.在合適宿主中達(dá)到100%保護(hù)率。

2.免疫后機(jī)體穩(wěn)定可抵抗各種強(qiáng)毒攻擊。

3.對各種變異株有廣泛的交叉保護(hù)作用。

4.免疫保護(hù)期長（終生）。

5.免疫效力產(chǎn)生快。

6.能克服母源抗體干擾 。

（三）方便性方面

1.疫苗單一劑量使用有效。

2.能做到一針防多病。

3.可適用于大群接種。

4.免疫程序適合畜牧業(yè)生產(chǎn)方式。

5.疫苗劑量大小適宜。

6.可以直接使用，無須事先配制。

7.在日常條件產(chǎn)品穩(wěn)定。

（四）使用效益方面

1.節(jié)省人工成本，降低費(fèi)用。

2.疫苗使用后可獲高額利潤。

四、接種疫苗的風(fēng)險

疫苗可以很好的消除或控制動物疫病。使用疫苗的好處要遠(yuǎn)大于其帶來的風(fēng)險，這點是毋庸置疑的，但更重要的是要認(rèn)識到，疫苗接種也存在一定的風(fēng)險和副反應(yīng)。

（一）局部反應(yīng)

油佐劑的添加常常是引起副反應(yīng)的主要原因。其主要癥狀包括：肉芽腫，肉芽膿腫，膿腫，淋巴漿細(xì)胞性炎癥，壞死，鈣化，纖維化。這些副反應(yīng)的后果都會產(chǎn)生疼痛。注射部位的創(chuàng)面會給肉類加工業(yè)帶來重大損失。

改進(jìn)措施：運(yùn)用正確的疫苗接種技術(shù)，發(fā)展新工藝技術(shù)（新佐劑，下游加工技術(shù)）。

（二）全身反應(yīng)

全身反應(yīng)包括體溫升高、食欲減退、產(chǎn)蛋率下降、神經(jīng)癥狀、血液指標(biāo)的變化，引起這些反應(yīng)的主要原因有內(nèi)毒素殘留，抗原過量及佐劑的發(fā)熱反應(yīng)。

改進(jìn)措施：改進(jìn)疫苗制造工藝，例如進(jìn)行純化處理，或添加新一代的疫苗佐劑。

（三）過敏性反應(yīng)

引起過敏反應(yīng)的因素有：內(nèi)毒素，組織細(xì)胞，疫苗中殘留的動物血清，卵清蛋白，及類似防腐劑的其他成分。一般在疫苗接種后的幾小時或幾分鐘之內(nèi)，就會發(fā)生過敏反應(yīng)（Ⅰ型超敏反應(yīng)），主要表現(xiàn)虛弱，呼吸困難，震顫，肺水腫，休克，有的甚至?xí)?dǎo)致死亡；延遲反應(yīng)（III型超敏反應(yīng)）往往會發(fā)生在接種后的8～21 d，主要會出現(xiàn)局部的皮膚問題（丘疹，滲出性濕疹）和皮下水腫。在疫苗的第三次和第四次注射的時候，過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險會增加。

改進(jìn)措施：進(jìn)行產(chǎn)品的純化；用豚鼠致敏實驗進(jìn)行成品控制。

（四）殘余毒力

制作病毒或細(xì)菌的弱毒苗傳統(tǒng)的方法是通過培養(yǎng)傳代獲得失去致病力的毒株。但是在某些特定情況下，廣泛應(yīng)用低毒力毒株時，其低致病力可能會一直保持。如在接種雞傳染性喉氣管炎病毒的某些毒株時，如果不是選擇推薦的點眼接種方式而是采取噴霧接種，那么會引起嚴(yán)重的呼吸道癥狀。

（五）毒力返強(qiáng)

使用復(fù)制載體如痘病毒或腺病毒重組的疫苗會存在潛在風(fēng)險，因為載體本身已發(fā)生改變。這種風(fēng)險包括宿主嗜性、載體毒力、與其他疫苗株或野毒株遺傳信息的交換以及在外界壞境中不可控的傳播及遺傳不穩(wěn)定性。

改進(jìn)措施：為評估弱化毒株毒力返強(qiáng)的可能性，對于所有的弱毒活疫苗產(chǎn)品均需要進(jìn)行動物回歸實驗，并且最少進(jìn)行5代體內(nèi)給藥試驗。對疫苗株的散毒模式應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，以免引起接種動物向更多易感動物如新生兒和未免疫群體的傳播風(fēng)險。

（六）滅活不徹底

病原體或毒素的滅活是疫苗生產(chǎn)的常用工藝。滅活不徹底會造成嚴(yán)重的后果。

改進(jìn)措施：在進(jìn)行疫苗生產(chǎn)中，應(yīng)使用有效正確的滅活技術(shù)。

（七）污染

外源病原微生物的污染對于疫苗生產(chǎn)來說是最大的安全問題，真菌，細(xì)菌，支原體，病毒都可以是污染源。真菌和細(xì)菌容易通過肉眼和質(zhì)量檢測手段被檢驗出來，因為它們能夠改變產(chǎn)品的外觀。此外支原體和病毒污染是普遍存在的，支原體和病毒污染可以由疫苗生產(chǎn)操作人員或由生產(chǎn)疫苗的動物性原材料（如細(xì)胞，血清，雞胚）所導(dǎo)致。

改進(jìn)措施：細(xì)胞，動物血清，雞胚，菌種和毒種都應(yīng)該在生產(chǎn)開始之前檢查；生產(chǎn)程序需要優(yōu)化，血清應(yīng)該滅活，所有的操作都應(yīng)該在無菌的狀態(tài)下完成。而且無菌的狀態(tài)應(yīng)該符合藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范和工藝技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；成品應(yīng)該進(jìn)行無菌檢驗、安全檢驗和外源病原體檢驗。

總之，動物傳染病的重要預(yù)防手段之一是疫苗免疫，雖然疫苗免疫被認(rèn)為是一個無害的保護(hù)措施，但也應(yīng)該知道它也會引起一定的副反應(yīng)。免疫是一個嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)行為，然而，人們只認(rèn)識到很少的一些不良作用，為了生產(chǎn)出純凈、安全、有效和一致的疫苗，生產(chǎn)疫苗需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制。

五、如何選擇品牌企業(yè) 如何選擇禽用品牌疫苗

（一）聽其言 包括什么樣的企業(yè)文化、什么樣的企業(yè)理念、什么樣的企業(yè)體制、什么樣的企業(yè)管理。

（二）觀其行

1.企業(yè)規(guī)模。⑴生產(chǎn)規(guī)模：有多少生產(chǎn)線？有多少動物房？有什么產(chǎn)品？⑵研發(fā)規(guī)模：有多少實驗室？有多少研發(fā)人員？

2.質(zhì)量管理體系。有獨立組織機(jī)構(gòu)嗎？有專職人員嗎？人員素質(zhì)高嗎？有明確的職責(zé)分工嗎？有健全的工作機(jī)制嗎？

3.質(zhì)量檢驗體系。有獨立組織機(jī)構(gòu)嗎？有專職人員嗎？人員素質(zhì)高嗎？有明確職責(zé)嗎？有充足的檢驗設(shè)施嗎？多少實驗室？多少實驗動物房？多少隔離器？

4.禽用活疫苗。

⑴禽用活疫苗的生產(chǎn)：SPF蛋的來源是否具有一致性？供應(yīng)廠商是否總在變化？生物原材料是否批批檢驗？凍干保護(hù)劑是否耐熱？凍干工藝如何？容器是否純凈？

⑵禽用活疫苗的檢驗：檢驗包括安全檢驗，效力檢驗，鑒別檢驗，純凈性檢驗（無菌檢驗、支原體檢驗、外源病毒檢驗），穩(wěn)定性檢驗，殘留水分檢驗，均一性檢驗（多組份疫苗），一致性檢驗（不同批次疫苗）。

5.禽用滅活疫苗。

⑴禽用滅活疫苗的生產(chǎn)：敏感蛋來源是否具有一致性？供應(yīng)廠商是否總在變化？生物原材料是否批批檢驗？抗原是否經(jīng)過濃縮與純化？是進(jìn)口的油佐劑嗎？配苗工藝和乳化工藝是否先進(jìn)？

⑵禽用滅活疫苗的檢驗：檢驗包括安全檢驗，效力檢驗，無菌檢驗，穩(wěn)定性檢驗，滅活檢驗，殘留物檢驗（滅活劑和防腐劑），賦形劑檢驗和鑒定，佐劑檢驗和鑒定，內(nèi)毒素檢驗，均一性檢驗（多組份疫苗），一致性檢驗（不同批次疫苗）。

6.看第三方驗證。農(nóng)業(yè)部獸用生物制品監(jiān)督抽檢情況的通報。