阿娜姑·托合提，阿布拉江·克依木

(新疆大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830046)

吡唑類雜環(huán)化合物具有抗菌、抗痙攣、消炎、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)和抗血小板凝聚等生理和藥理活性[1～3]，在醫(yī)藥和農(nóng)藥中扮演著重要的角色,已廣泛用于除草、殺蟲、殺菌等植物保護(hù)劑以及熱和光敏性記錄材料領(lǐng)域[4]。異噁唑作為具有活性的結(jié)構(gòu)單元在許多天然產(chǎn)物分子中可以找到，含有異噁唑環(huán)的稠雜環(huán)或某些天然產(chǎn)物也具有良好生物活性[5,6]。因此，合成具有潛在生物活性的異噁唑衍生物受到了許多藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注[7,8]。

鑒于不同活性的雜環(huán)核集中在同一分子中能明顯改善化合物的生物活性的這一活性疊加原理,本文以乙酰乙酸乙酯為起始原料，通過四步反應(yīng)制備了關(guān)鍵中間體3-甲基-5-苯基-異噁唑-4-甲酰肼(2)； 2分別與芳腙基乙酰乙酸乙酯和芳腙基乙酰丙酮反應(yīng)合成了一系列未見文獻(xiàn)報(bào)道的1-(3′-甲基-5′-苯基-異噁唑-4′-甲?；?-3-甲基-4-苯腙基吡唑酮(5a～5d)和1-(3′-甲基-5′-苯基-異噁唑-4′-甲?；?-3,5-二甲基-4-芳偶氮基吡唑酮(6a～6d, Scheme 1)。預(yù)期實(shí)現(xiàn)多種生物活性的疊加，拓寬異噁唑和吡唑類衍生物的研究領(lǐng)域，為此類化合物的研究提供重要依據(jù)。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

BUCHIB 2540型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；VARIAN INOVA 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；BRUKER-EQUINOX 55型紅外光譜儀(KBr壓片)；API 2000型質(zhì)譜儀；EA-1110型元素分析儀。

3a～3d和4a～4d參考文獻(xiàn)[10]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

冰浴冷卻，將40%甲胺水溶液88 mL(1 mol)慢慢滴入乙酰乙酸乙酯127 mL(1 mol)中，滴畢，于0 ℃～5 ℃反應(yīng)1 h。用甲苯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用300 mL水和飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾得濾液A。

冰鹽浴冷卻下，將吡啶80 mL(1 mol)加入到濾液A中，攪拌下滴加苯甲酰氯141 g(1 mol),滴畢，反應(yīng)2 h。依次用蒸餾水和飽和NaCl溶液洗滌三次，無水Na2SO4干燥，蒸出甲苯得油狀物。加入甲醇300 mL和NH2OH·HCl 49.55 g(1 mol)，回流反應(yīng)3 h。旋蒸出過量的甲醇，過濾，濾液中加入甲苯(300 mL)和蒸餾水(200 mL)，靜置分層；有機(jī)層用蒸餾水洗滌兩次，飽和NaCl溶液洗一次，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸出甲苯得淡黃色液體3-甲基-5苯基-異噁唑-4-甲酸乙酯(1)[9]。加入水合肼50 g(1 mol),無水甲醇300 mL，回流反應(yīng)8 h。冷卻，抽濾，濾餅干燥后用無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體2，收率80%，m.p.139.2 ℃～140．0 ℃；1H NMRδ: 9.66(m, 1H, NH), 7.54～7.81(s, 3H, PhH), 4.61(s, 2H, NH), 2.28(s, 3H, CH3)； IRν: 3 150(N-H), 1 730(C=O), 1 614(Ar-H), 1 560(C=N, C=C) cm-1； ESI-MSm/z(%): 218{[M+H]+}, 240{[M+Na]+}。

(2)5和6的合成通法

在反應(yīng)瓶中加入2 0.15 g(0.691 mmol), 3(或4)0.691 mmol的冰乙酸(5 mL)溶液，攪拌下回流反應(yīng)6 h～8 h(反應(yīng)中有固體出現(xiàn))。冷卻后于室溫放置過夜，抽濾，濾餅干燥后用95%乙醇重結(jié)晶得5(或6)。

5a: 黃色固體,收率48%，m.p.199 ℃～200 ℃;1H NMRδ: 12.83(s, 1H, NH), 7.68～7.30(m, 9H, PhH), 2.45(s, 3H, CH3), 2.33(s, 6H, CH3); IRν: 3 155(N-H), 1 738(C=O), 1 613, 1 550(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z: 388{[M+H]+}, 410.4{[M+Na]+}。

5b: 黃色固體,收率50%, m.p.141 ℃～142 ℃;1H NMRδ: 12.95(s, 1H, NH), 7.71～7.23(m, 9H, ArH), 2.50(s, 3H, CH3), 2.30(s, 6H, CH3); IRν: 3 140(N-H), 1 725(C=O), 1 609(Ar-H), 1 545(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z: 402.42{[M+H]+}, 424.42{[M+Na]+}。

5c: 紅色固體,收率55%, m.p.188 ℃～190 ℃;1H NMRδ: 12.90(s, 1H, NH), 7.70～7.45(m, 9H, ArH), 3.75(s, 3H, OCH3), 2.35(s, 6H, CH3); IRν: 3 150(N-H), 1 730(C=O)，1 618(Ar-H)，1 570(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z: 418.42{[M+H]+}, 440.42{[M+Na]+}。

5d: 黃色固體,收率60%, m.p.166 ℃～168 ℃;1H NMRδ: 12.91(s, 1H, NH), 7.71～7.48(m, 9H, ArH), 2.31(s, 3H, CH3), 2.18(s, 3H, CH3); IRν: 3 155(N-H), 1 735(C=O), 1 618, 1 565(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z: 422{[M+H]+}, 444{[M+Na]+}。

6a: 黃色固體,收率55%, m.p.130 ℃～132 ℃;1H NMRδ: 7.51～7.30(m, 10H, PhH), 2.55(s, 3H, CH3), 2.45(s, 6H, CH3); IRν: 1 743(C=O), 1 620(Ar-H), 1 550(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z: 386{[M+H]+}, 408{[M+Na]+}。

6b: 黃色固體,收率53%, m.p.92 ℃～93 ℃;1H NMRδ: 7.50～7.21(m, 9H, ArH)，2.51(s, 3H, CH3), 2.35(s, 6H, CH3); IRν: 1 738(C=O)，1 608(Ar-H)，1 545(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z: 400{[M+H]+}，422{[M+Na]+}。

6c: 黃色固體,收率60%, m.p.103 ℃～104 ℃;1H NMRδ: 7.57～7.07(m, 9H, ArH)，3.70(s, 3H, ArOCH3)，2.55(s, 3H, CH3)，2.27(s, 6H, CH3); IRν: 1 730(C=O)，1 605(Ar-H)，1 555(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z： 416{[M+H]+}，438{[M+Na]+}。

6d: 黃色固體,收率48%, m.p.128 ℃～129 ℃;1H NMRδ: 7.55～7.10(m, 9H, ArH), 2.50(s, 3H, CH3), 2.30(s, 6H, CH3); IRν: 1 725(C=O), 1 603(Ar-H), 1 540(C=N, C=C) cm-1; ESI-MSm/z: 420{[M+H]+}, 442{[M+Na]+}。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

在1的合成中，乙酰乙酸乙酯和甲胺反應(yīng)得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯，隨后在吡啶的催化下與苯甲酰氯反應(yīng)所得到的產(chǎn)物繼續(xù)與鹽酸羥胺發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)脫去一分子水和甲胺鹽酸鹽生成1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)溶液的攪拌和控制溶液溫度會(huì)直接影響產(chǎn)物收率。

在5和6的合成中，冰醋酸不僅作為溶劑，而且還起催化作用。

2．2 表征

1H NMR分析表明，5中與N相連的質(zhì)子化學(xué)位移出現(xiàn)在12.80～12.95附近，芳環(huán)上的質(zhì)子信號(hào)在7.20～7.75處呈現(xiàn)多重峰，在2.15～2.50附近出現(xiàn)甲基的吸收峰。在6的1H NMR中，芳環(huán)上的質(zhì)子信號(hào)在7.10～7.60處呈現(xiàn)多重峰，在2.25～2.55附近出現(xiàn)甲基的吸收峰。

在5的IR譜中，3 155 cm-1～3 140 cm-1的吸收峰為N-H的伸縮振動(dòng),1 740 cm-1～1 725 cm-1的強(qiáng)吸收峰歸屬νC=O的伸縮振動(dòng),1 620 cm-1～1 545 cm-1的吸收峰歸屬νC=N和νC=C的伸縮振動(dòng)。在6的IR譜中，1 745 cm-1～1 725 cm-1處的強(qiáng)吸收峰歸屬νC=O的伸縮振動(dòng)，1 555 cm-1～1 540 cm-1的吸收峰歸屬νC=N和νC=C的伸縮振動(dòng)。

ESI-MS分析表明，5和6均出現(xiàn)[M+Na]+和[M+H]+加合離子峰。

以上分析結(jié)果表明，5和6的結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期吻合。

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