楊梅柳 史麗萍

(河北聯(lián)合大學(xué)研究生院，①附屬開灤醫(yī)院 河北唐山 063000)

Chemerin也被稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因2(TIG2)或視黃酸受體反應(yīng)蛋白2(RARRES2)。Chemerin最初是在銀屑病患者受損皮膚中發(fā)現(xiàn)的，后來證明Chemerin是孤獨G蛋白耦連受體－趨化因子樣受體(CMKLR)1的內(nèi)源性配體，CMKLR1在人類被稱為ChemR23。CMKLR1表達(dá)于參加先天性免疫及獲得性免疫中的許多細(xì)胞，Chemerin可以引誘和募集表達(dá)CMKLR1的細(xì)胞到淋巴器官和受損組織[1]?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在脂肪分化過程中Chemerin的表達(dá)會急劇升高[2]，此外，Chemerin和 CMKLR1的缺失幾乎完全導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的生成障礙，而且還會導(dǎo)致與糖脂代謝相關(guān)的重要基因如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(GLUT)4，二?；视透视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)2，瘦素和脂聯(lián)素表達(dá)的改變[3]。Chemerin作為脂肪因子的研究剛剛開始。

1 Chemerin的主要來源

2007年，首次報道 Chemerin為新的脂肪因子，Chemerin/CMKLR1在小鼠和人的白色脂肪組織高表達(dá)[2，3]，白色脂肪組織還可能具有使Chemerin活化的功能，如脂肪組織中的組織蛋白酶G、胰蛋白酶可水解前體Pro－Chemerin產(chǎn)生有生物免疫活性的Chemerin－155，－156，－158，組織蛋白酶 S可水解 Pro－Chemerin產(chǎn)生具有抗炎活性的Chemerin衍生物，而脂肪組織的胃促胰酶可使有生物活性的Chemerin滅活。

Chemerin除了在脂肪組織豐富外，還高度表達(dá)于肝臟，其具體來源還有待于進(jìn)一步確定。Weigert J等用酶聯(lián)免疫法測定肝硬化患者門靜脈、肝靜脈和全身靜脈的Chemerin水平，結(jié)果顯示門靜脈與全身體靜脈Chemerin水平相似，提示內(nèi)臟脂肪組織并不是Chemerin的唯一來源，肝靜脈的Chemerin水平較高，提示肝臟也可能產(chǎn)生和分泌Chemerin[4]。

2 Chemerin與免疫及炎癥

早期研究表明，Chemerin通過CMKLR1對未成熟樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有趨化作用。血清Chemerin水平與免疫炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF)－a、白介素－6、C反應(yīng)蛋白(CRP)密切相關(guān)。與銀屑病發(fā)病相關(guān)的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞如未成熟樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞均受Chemerin影響。Chemerin被認(rèn)為是牛皮癬早期病變的標(biāo)志物[5]，認(rèn)為其以Pro－Chemerin的形式分泌，被中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的酶活化后，趨化漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)導(dǎo)致早期牛皮癬患者的皮膚損害。在銀屑病患者的發(fā)病過程中，Chemerin和CMKLR1參與了免疫細(xì)胞的募集，并很可能在疾病的初發(fā)階段及疾病的發(fā)展過程中對各種免疫細(xì)胞之間的聯(lián)系起橋梁作用。Chemerin和CMKLR1在其他自身免疫性疾病中也起重要作用，如在實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎動物模型中[6]發(fā)現(xiàn)，不表達(dá)CMKLR1的小鼠較對照組更少發(fā)生嚴(yán)重的臨床和組織病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥發(fā)生也減少。因在其病變過程中巨噬細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小血管的浸潤起決定性作用，所以CMKLR1的缺失使Chemerin對巨噬細(xì)胞的募集受限，炎癥反應(yīng)也大大降低。

雖然許多試驗支持Chemerin/CMKLR1具有炎癥作用，但也有試驗提示其具有抗炎作用。Luangsay等[7]發(fā)現(xiàn)小鼠的CMKLR1主要表達(dá)于未成熟漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，而在髓樣樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞低表達(dá)，并且小鼠Chemerin的前體主要位于上皮細(xì)胞，對病原體起屏障作用。在脂多糖誘發(fā)小鼠急性肺炎中，Chemerin參與動員巨噬細(xì)胞以增加通氣量，同時減少嗜中性粒細(xì)胞的聚集和活化，在CMKLR1基因敲除的小鼠中Chemerin的這種誘導(dǎo)抗炎作用消失，而且肺組織中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會明顯增加，說明Chemerin可通過CMKLR1產(chǎn)生抗炎作用。另外，Cash等[8]在酵母多糖誘發(fā)小鼠腹膜炎模型中發(fā)現(xiàn)，Chemerin可明顯減少腹腔嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的聚集，促炎細(xì)胞的表達(dá)也明顯減少。但Chemerin/CMKLR1的抗炎具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3 Chemerin與脂肪細(xì)胞

最近研究已經(jīng)證實，肥胖是一種慢性低度全身性炎癥反應(yīng)，在肥胖患者白色脂肪組織中，巨噬細(xì)胞的浸潤顯著增加，肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞在脂肪組織的聚集對肥胖的產(chǎn)生也具有重要作用[9]。肥胖的產(chǎn)生包括脂肪細(xì)胞體積的增大及細(xì)胞在分子水平的改變，并影響全身系統(tǒng)的代謝、炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗。與血清Chemerin水平密切相關(guān)的炎癥因子TNF－a，IL－6和CRP在肥胖患者均有所增加。脂肪細(xì)胞似乎是這些細(xì)胞因子的本質(zhì)來源。Chemerin高度表達(dá)于白色脂肪組織，并隨脂肪細(xì)胞的分化和增大而增加。Chemerin在脂肪組織中的作用尚未明確，Chemerin可通過CMKLR1趨化肥胖相關(guān)細(xì)胞如未成熟漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞、髓樣樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞到淋巴器官、受損組織、甚至死亡或凋亡的脂肪組織。

Chemerin的表達(dá)和分泌與脂肪形成密切相關(guān)。MuruganandanS等[10]在骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化過程中發(fā)現(xiàn)，Chemerin及同源受體CMKLR1和趨化因子樣受體(CCRL)2是成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的決定性因素。利用RNA干擾技術(shù)抑制Chemerin/CMKLR1的表達(dá)，嚴(yán)重影響脂肪細(xì)胞的分化及骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖。除了自分泌，Chemerin/CMKLR1還有旁分泌的功能，Chemerin對免疫細(xì)胞的趨化功能可能導(dǎo)致肥胖患者白色脂肪組織的炎癥反應(yīng)。另外，脂肪組織富含血管，抑制血管的新生可以阻止脂肪組織的生長及肥胖、糖尿病和心血管事件的發(fā)生。CMKLR1表達(dá)于人的內(nèi)皮細(xì)胞，TNF－a、IL－6和 IL1－β可促進(jìn)其表達(dá)。Chemerin可激活金屬蛋白酶2(MMP－2)和金屬蛋白酶9(MMP－9)啟動內(nèi)皮細(xì)胞的激活和遷移，還可以激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)－激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，促進(jìn)血管生成[11]，因此，脂肪生成過程中，Chemerin的表達(dá)和分泌可通過新生血管促進(jìn)脂肪組織的生長。血清Chemerin水平高度遺傳，單核苷酸多態(tài)性表明與血清Chemerin水平相關(guān)的基因很可能位于能夠?qū)е卵苄纬傻谋砥どL因子樣結(jié)構(gòu)域3(EIDL3)基因[12]。Chemerin可能影響肥胖患者，特別是腹型肥胖患者的脂肪分布，行胃繞道手術(shù)后患者血清Chemerin水平明顯下降，且與甘油三酯呈正相關(guān)，術(shù)后三個月胰島素抵抗指數(shù)及血糖水平也明顯下降[13]。

4 Chemerin與代謝綜合征

大多實驗數(shù)據(jù)表明，Chemerin與肥胖及代謝綜合征相關(guān)，代謝紊亂可增加糖尿病和心血管發(fā)病風(fēng)險。一項關(guān)于墨西哥裔美國人的研究[14]顯示，2型糖尿病患者血清Chemerin水平明顯高于糖耐量正常者，超重/肥胖者血清Chemerin水平明顯高于正常者，血清Chemerin水平與體重指數(shù)、空腹血糖、空腹血漿胰島素、甘油三酯及總膽固醇正相關(guān)。王玲艷等[15]研究發(fā)現(xiàn)，女性血清Chemerin水平較男性升高，超重/肥胖者Chemerin水平高于正常體重者，T2DM組較糖耐量正常組Chemerin水平雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但有增高趨勢，多元逐步回歸分析顯示，空腹c肽、甘油三酯是血清Chemefin水平的獨立相關(guān)因素。其他研究也顯示在糖尿病合并肥胖患者血Chemerin水平升高，且Chemerin水平與瘦素，抵抗素、CRP、TNF－a和 IL－6正相關(guān)[16]。ParleeSD等[17]的動物實驗表明，TNF－a可以促進(jìn)3T3－L1脂肪細(xì)胞Chemerin的合成和分泌，且在正常體重小鼠血清Chemerin水平有白天升高和晚上降低的現(xiàn)象，瘦素或其受體缺乏的肥胖小鼠，血清TNF－a升高，Chemerin水平也升高，且波動范圍較大。脂肪因子對正常的糖代謝有重要作用，但肥胖患者脂肪因子分泌的改變能夠?qū)е乱葝u素的代謝改變，最終導(dǎo)致T2DM，糖尿病小鼠(db/db小鼠)血清 Chemerin水平升高，其受體 CMKLR1、CCRL2和G蛋白耦連受體(GPR)1在脂肪組織、肌肉組織、肝臟的表達(dá)也發(fā)生改變[18]。

Yang M等[19]研究結(jié)果顯示，T2DM合并高血壓組血漿Chemerin明顯高于T2DM組和糖耐量正常組。血漿Chemerin水平與年齡、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、DBP、體內(nèi)脂肪百分比、BMI、WHR、胰島素抵抗指數(shù)、2小時胰島素水平、HbA1c呈正相關(guān)，多元回歸分析結(jié)果腰圍、DBP、2小時胰島素水平、HbA1c是影響血漿Chemerin水平的獨立相關(guān)因素。逐步校正后顯示血漿Chemerin水平與T2DM發(fā)病無明顯相關(guān)，在T2DM合并高血壓的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。許多試驗提示，循環(huán)Chemerin水平與代謝綜合征相關(guān)，但有些實驗提示局部Chemerin的聚集可能對病理變化起決定性作用。如有研究報道，血清Chemerin水平與冠狀動脈斑塊的形成及軟斑的數(shù)量弱相關(guān)[16]，調(diào)整心血管危險因素后，就不存在相關(guān)關(guān)系了。另一項研究[20]顯示，在主動脈和冠狀動脈的粥樣硬化分別與與主動脈及冠狀動脈脂肪組織表達(dá)Chemerin的水平正相關(guān)，Chemerin可能以旁分泌的形式影響動脈粥樣硬化，因此血清Chemerin水平雖不能預(yù)測動脈粥樣硬化，但局部Chemerin水平能影響斑塊的發(fā)生及發(fā)展。動脈粥樣硬化是一種持續(xù)的炎癥性疾病，巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化斑塊中的聚集與疾病的發(fā)展密切相關(guān)，而Chemerin在冠狀動脈中的聚集可能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的聚集，并能影響粥樣斑塊中的炎癥反應(yīng)，要闡明Chemerin與斑塊的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

肥胖已證實是胰島素抵抗和2型糖尿病的危險因素。脂肪因子分泌的改變在代謝紊亂過程中起重要作用，人和小鼠血清Chemerin水平的升高提示Chemerin影響肥胖患者的葡萄糖代謝失調(diào)。雖然肥胖及相關(guān)疾病患者血清Chemerin水平升高，但其調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確。在體外胰島素可促進(jìn)脂肪組織分泌Chemerin，與胰島素抵抗相關(guān)的IL－1β在3T3－L1分化成脂肪細(xì)胞過程中可誘導(dǎo)Chemerin mRNA的表達(dá)，核因子kB可調(diào)整chemerin mRNA的表達(dá)[21]，促炎因子 TNF－a也可以提高Chemerin在3T3－L1脂肪細(xì)胞的合成和分泌，通過影響胰島素變化而影響糖代謝[17]。高胰島素血癥也可以導(dǎo)致Chemerin水平升高[13]。在體外研究3T3－L1脂肪細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)了相矛盾的結(jié)果。一項研究顯示Chemerin可降低胰島素敏感性[21]，而另一項研究顯示Chemerin可促進(jìn)胰島素的敏感性和胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化[22]，這可能是由于研究方法不同導(dǎo)致的。3T3－L1脂肪細(xì)胞在10uMChemerin于無血清的基質(zhì)中反映49小時吸收葡萄糖減少，3T3－L1脂肪細(xì)胞而在6nMChemerin于有血清的基質(zhì)中反映12小時，葡萄糖吸收增加，因此不同的濃度、持續(xù)時間及環(huán)境可能導(dǎo)致結(jié)果的不同。在db/db小鼠中，Chemerin可通過減少血清胰島素水平、降低脂肪組織和肝臟及其他組織對葡萄糖的吸收而加劇其糖耐量受損，對正常糖耐量小鼠無此作用[18]。Chemerin通過胰島素對葡萄糖的代謝影響機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，Chemerin作為脂肪因子的研究剛剛開始，Chemerin在炎癥、肥胖及胰島素抵抗中有重要作用。肥胖人群及小鼠中血清Chemerin水平升高，但其作用機(jī)制尚未明確。對Chemerin/CMKLR1的深入研究，尤其是其在脂肪細(xì)胞的傳導(dǎo)及在胰島素抵抗中的機(jī)制，有望為肥胖及肥胖相關(guān)性疾病的治療提供新的靶點。

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