柳 丹，肖 虎 邢媛媛，王景梅（長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院荊州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北荊州434000）

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，社會(huì)人口老齡化的加劇，環(huán)境污染的加重，糖尿病的發(fā)病人數(shù)逐年升高。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：1998年世界糖尿病患者為1.48億，2008年全球糖尿病患者則多達(dá)2億，預(yù)計(jì)2025將達(dá)到3億。目前我國的糖尿病患者約有3000～4000萬，糖尿病已成為我國非傳染性慢性疾病譜中的第三大疾病 （心血管疾病、腫瘤、糖尿?。?，嚴(yán)重威脅國民的健康，給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由此，糖尿病的合理治療成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，而血糖控制則是治療的基石。近年來，隨著糖尿病方面研究的進(jìn)展和深入，血糖波動(dòng)越來越受到糖尿病工作者的重視和關(guān)注，諸多的證據(jù)[1-3]表明，同HbAlc和遺傳因素一樣，血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥顯著相關(guān)。血糖波動(dòng)是糖尿病并發(fā)癥的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？刂蒲遣▌?dòng)已經(jīng)成為目前糖尿病治療面臨的主要問題之一。

1 糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制：血糖波動(dòng)在其中所扮演的角色

高發(fā)生率的特異性微血管病變和大中動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病患者的重要特征，80%以上的糖尿病患者死于心腦血管病變。而正如早前研究[4]所顯示的那樣，糖尿病特異性微血管病變和大中血管病變大部分或者部分是由于糖代謝紊亂所致。我們將糖代謝紊亂概括為兩個(gè)方面：慢性持續(xù)性的高血糖和由峰到谷的急性血糖波動(dòng)。Brownlee從分子、細(xì)胞水平深入的研究了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制后提出：糖尿病人的糖代謝紊亂導(dǎo)致細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈中過氧化物過度產(chǎn)生，從而激活了氧化應(yīng)激反應(yīng)[5-6]，在這種激活過程中的依次級(jí)聯(lián)引發(fā)了許多的有害代謝事件。如：多元醇代謝通量增加，高級(jí)糖化終產(chǎn)物（AGE）生成增多，蛋白激酶C （PKC）和神經(jīng)因子κB（NF-κB）激活，氨基己糖代謝通量增大，血管炎癥，血管內(nèi)皮功能障礙，凝血異常等，臨床最終出現(xiàn)高血壓、血管栓塞、糖尿病微血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化等諸多并發(fā)癥。現(xiàn)已確定，高血糖無論是空腹血糖還是餐后血糖高都會(huì)明顯加重和促進(jìn)糖化作用（glycation）和氧化應(yīng)激 （oxidative stress）。所有關(guān)于糖尿病的研究都明確顯示：AlC水平和平均血糖水平之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)關(guān)系[7-8]。這種關(guān)系論證充分，且被ADA最近發(fā)布的糖尿病診療指南[9]所引用。首先，A1C被認(rèn)為可作為反映整體血糖曝露水平和直接后果—過度糖化的可靠指標(biāo)[10-11]。其次，A1C是空腹和餐后血糖代謝紊亂的綜合體現(xiàn)。因此，我們不難理解空腹高血糖、餐后高血糖、高A1C是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的主要因素這一論斷。UKPDS研究[12]顯示：A1C和空腹血糖水平下降的同時(shí)，所有糖尿病相關(guān)性病變，特別是微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有明顯的下降。Stratton等[2]研究顯示：A1C水平每下降1%，心肌梗死和微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)分別減小14%和37%。然而，除了空腹和餐后高血糖以外，糖尿病糖代謝紊亂還有另一個(gè)重要的組成成分：由峰到谷的急性血糖波動(dòng)。那么，血糖波動(dòng)在誘導(dǎo)糖尿病并發(fā)癥的過程中扮演了何種角色？

許多標(biāo)記物被用來研究糖尿病人的氧化應(yīng)激反應(yīng)和抗氧化狀態(tài)[13]。測(cè)定尿液中的異前列烷異構(gòu)體 （例如8-iso-PGF2α）是一種現(xiàn)今應(yīng)用較廣泛的方法。異前列烷全部由花生四烯酸氧化而成[14]，這種脂肪酸廣泛分布于細(xì)胞膜，所以尿異前列烷的測(cè)定最大可能的完美反映了整個(gè)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

在最近的研究當(dāng)中，Monnier等[15-16]發(fā)現(xiàn)尿中8-iso-PGF2α排出率與血糖波動(dòng)強(qiáng)度 （以平均血糖偏移幅度—MAGE評(píng)估）呈高度正相關(guān)關(guān)系。他們通過持續(xù)血糖監(jiān)控系統(tǒng)得到患者的48h血糖數(shù)據(jù)。通過計(jì)算相鄰峰-谷值差的算術(shù)平均值獲得MAGE。他們發(fā)現(xiàn)：急性血糖波動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的觸發(fā)作用要比持續(xù)高血糖狀態(tài)更明顯。

總而言之，糖代謝紊亂導(dǎo)致了糖尿病的并發(fā)癥的發(fā)生。慢性持續(xù)性的高血糖激活了糖化過程 （glycation），這一點(diǎn)可以通過檢測(cè)A1C水平得到確認(rèn)。同時(shí)，空腹及餐后高血糖、急性血糖波動(dòng)激活了氧化應(yīng)激反應(yīng)。圖1[17]很好的體現(xiàn)了這個(gè)結(jié)論。

圖1 糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制：糖代謝紊亂

2 血糖波動(dòng)的監(jiān)測(cè)

2.1 血糖波動(dòng)的監(jiān)測(cè)工具

常見的血糖監(jiān)測(cè)工具有動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng) （CGMS）和自我血糖監(jiān)測(cè) （SMBG）。其中動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng) （CGMS）是當(dāng)前國際糖尿病工作者所提倡的糖尿病 “雙C療法”的重要組成部分。與我國臨床上應(yīng)用廣泛的7點(diǎn) （三餐前后及睡前血糖）、8點(diǎn) （三餐前后、睡前血糖、3pm）血糖監(jiān)測(cè)模式相比，毫無疑問，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng) （CGMS）所能監(jiān)測(cè)到的數(shù)據(jù)更多，能夠更全面的反應(yīng)患者的全天候的血糖變化。而且可以通過血糖數(shù)據(jù)管理軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行下載，管理和分析。然而，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）較為昂貴，其廣泛應(yīng)用需要一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)支持，從而限制了其在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)和國家的應(yīng)用。在這些地區(qū)，應(yīng)用廣泛的還是7點(diǎn)、8點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)模式。

2.2 評(píng)估血糖波動(dòng)的指標(biāo)

總的來說，可以評(píng)估血糖波動(dòng)的的指標(biāo)很多。例如：平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差 （SDBG）、平均血糖偏移幅度 （MAGE）、最大血糖波動(dòng)幅度 （LAGE）、M值、空腹血糖變異系數(shù) （CV-FPG）、平均進(jìn)餐波動(dòng)指數(shù) （MIME）等等。但在臨床及科研工作中應(yīng)用普遍，也是應(yīng)用價(jià)值最高的兩個(gè)指標(biāo)是：平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差 （SDBG）和平均血糖偏移幅度 （MAGE，通過計(jì)算相鄰峰-谷值差的算術(shù)平均值獲得，要求入選的血糖波動(dòng)大于一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）。值得一提的是，受經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)療水平等諸多因素的影響，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng) （CGMS）的廣泛應(yīng)用受到較大的限制，國內(nèi)臨床血糖監(jiān)測(cè)通常采用7點(diǎn)模式 （三餐前，三餐后2h，睡前）或者8點(diǎn)模式 （三餐前，三餐后2h，睡前，3pm）。特殊情況下，會(huì)適當(dāng)加大血糖監(jiān)測(cè)密度，但和CGMS比較，血糖數(shù)據(jù)仍然很少。這就導(dǎo)致這種模式下計(jì)算出來SDBG有很大的偶然性，對(duì)于患者整體血糖波動(dòng)情況的代表性不強(qiáng)。因?yàn)槲覀兛赡懿荒芡耆x到主要的血糖波動(dòng)，而是主要波動(dòng)和次要波動(dòng)的混合體。從而鈍化了主要的血糖波動(dòng)的貢獻(xiàn)，我們有足夠的理由相信：3個(gè)餐前和4個(gè)餐后血糖值組成的七點(diǎn)數(shù)據(jù)不能完美的分別與血糖峰、谷相匹配。而通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng) （CGMS）持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖得出的平均血糖偏移幅度 （MAGE）這個(gè)指標(biāo)則更具有合理性。下面的這個(gè)例子將很好的解釋MAGE較之SDBG評(píng)估血糖變異性的優(yōu)越性。

兩個(gè)2型糖尿病患者，具有相似的A1C和SDBG，假設(shè)其中一個(gè)患者每天有眾多小的血糖波動(dòng)和一兩個(gè)大的波動(dòng)，另外一個(gè)患者則表現(xiàn)出一天24h都是中等的波動(dòng)。盡管兩個(gè)患者圍繞平均血糖值的SD非常相似，但是兩者的MAGE值差別極大。因此，采用SDBG作為評(píng)估血糖波動(dòng)的指標(biāo)的可靠性有待商榷。盡管MAGE的計(jì)算有賴于持續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)，但這個(gè)指標(biāo)仍然是所有前瞻性、干預(yù)性試驗(yàn)中評(píng)估血糖波動(dòng)的金指標(biāo)[18]。

2.3 血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)

Hirsh等[19]認(rèn)為：血糖波動(dòng)的控制，SDBG×3＜MBG （平均血糖）是理想水平。但糖尿病人，尤其是1型糖尿病人，較難達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。故其認(rèn)為合適的目標(biāo)是SDBG×2＜MBG。在計(jì)算SDBG和應(yīng)用以上標(biāo)準(zhǔn)時(shí)必須注意血糖數(shù)據(jù)不能太少，在血糖平均值過高或者過低的情況下，以上標(biāo)準(zhǔn)不能適用。Louis等[17]采用MAGE （平均血糖偏移幅度）作為評(píng)判指標(biāo)，認(rèn)為血糖波動(dòng)控制在 MAGE＜40mg／dl是合適的。然而，到目前為止，糖尿病血糖波動(dòng)仍然缺少一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

3 血糖波動(dòng)的控制

血糖波動(dòng)能否控制是一個(gè)備受爭(zhēng)議的話題，但總的來看答案是肯定的。從血糖波動(dòng)的發(fā)病機(jī)制來分析，我們發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致血糖波動(dòng)的因素很多：①口服藥物及胰島素的應(yīng)用，包括劑量、注射方式、儲(chǔ)存、臨床醫(yī)師的個(gè)人醫(yī)學(xué)素養(yǎng)等。②飲食。熱量、食物組成、飲食控制的嚴(yán)格性等。③運(yùn)動(dòng)，包括有計(jì)劃的和無計(jì)劃性的運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、時(shí)間等。④血糖監(jiān)測(cè)：監(jiān)測(cè)頻率及 “不尋?！苯Y(jié)果。⑤其他：生活、工作、疾病、激素水平等。以上眾多的因素中的任何一個(gè)都可能導(dǎo)致血糖波動(dòng)，然而其中的許多因素要想避免或者控制十分困難?；谶@一點(diǎn)來說，嚴(yán)格控制血糖波動(dòng)十分困難。Teruk等[20]研究醫(yī)師因素（主要是治療方法的制定和實(shí)施）對(duì)血糖波動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師因素的貢獻(xiàn)度僅占2%，而患者本身的行為因素對(duì)血糖變異負(fù)主要責(zé)任，其貢獻(xiàn)度為98%。總的來說，現(xiàn)今關(guān)于急性血糖波動(dòng)的控制的報(bào)道極少，因此，血糖波動(dòng)是否能夠有效的被減小和控制在合適的范圍內(nèi)難以得到有效的評(píng)估。

血糖波動(dòng)作為糖尿病患者糖代謝紊亂的重要組成部分，對(duì)糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管方面的并發(fā)癥的發(fā)生貢獻(xiàn)巨大。在危重患者人群當(dāng)中，平均血糖偏移幅度與死亡率成正相關(guān)，其對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值高于平均血糖值。因此，控制血糖波動(dòng)是糖尿病工作者面臨的重要問題之一。通常，我們采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng) （CGMS）或血糖儀自我血糖檢測(cè) （SMBG）模式來監(jiān)測(cè)血糖，選用血糖標(biāo)準(zhǔn)差 （SDBG）或平均血糖偏移幅度 （MAGE）來作為衡量血糖波動(dòng)情況的指標(biāo)。盡管MAGE的測(cè)定需要應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng) （CGMS）進(jìn)行連續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)，但我們?nèi)匀徽J(rèn)為這個(gè)指標(biāo)是所有前瞻性，干預(yù)性試驗(yàn)中評(píng)估血糖波動(dòng)的金指標(biāo)。因此推薦在這些實(shí)驗(yàn)中廣泛應(yīng)用持續(xù)血糖監(jiān)控裝置。對(duì)于糖尿病患者血糖波動(dòng)的控制的策略和目標(biāo)，目前為止，關(guān)于這方面的報(bào)道很少，尚缺乏統(tǒng)一的定論。目前的研究顯示：醫(yī)師因素對(duì)血糖變異的影響很小，而患者本身的行為因素對(duì)血糖變異負(fù)主要責(zé)任，基于以上的原因，作者認(rèn)為加強(qiáng)糖尿病防治相關(guān)知識(shí)的宣教，提高患者的依從性，從而減小患者個(gè)人因素對(duì)血糖波動(dòng)的影響是控制血糖波動(dòng)的關(guān)鍵。Louis等[17]采用MAGE（平均血糖偏移幅度）作為血糖波動(dòng)的評(píng)判指標(biāo)，認(rèn)為血糖波動(dòng)控制在MAGE＜40mg／dl是合適的。但是血糖波動(dòng)的控制標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步研究和探討。

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