陳 慧，趙利華

(吉林大學第一臨床醫(yī)院 心血管診療中心，吉林 長春 130021)

急性心肌梗死(AMI)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種嚴重類型;冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是AMI的主要發(fā)病誘因。研究證明[1]炎癥反應誘發(fā)的冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性降低也是AMI發(fā)病的高危因素。目前糖尿病已被列為冠心病獨立危險因素之一,而心臟大血管病變又是糖尿病患者的主要死亡原因。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)造成斑塊不穩(wěn)定的原因之一是金屬基質(zhì)蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPS)的高表達,其通過降解動脈硬化斑塊纖維帽成分，破壞纖維帽穩(wěn)定結(jié)構(gòu),促進斑塊破裂及血栓形成導致AMI[2]。AMI治療的關(guān)鍵在于盡早、充分、持續(xù)開通罪犯血管,恢復心肌細胞有效再灌注。但在行PCI術(shù)時球囊擴張術(shù)以及支架植入術(shù)的施術(shù)過程中對血管內(nèi)皮損傷也可造成MMPS的高表達。由于眾多因素對MMP-9濃度的變化的影響，那么急性心肌梗死合并糖尿病和非糖尿病基礎(chǔ)的AMI患者在行PCI術(shù)后再給予鹽酸替羅非班治療后MMP-9濃度的變化能否作為判斷預后的指標論述卻不多見，在此我們嘗試就其之間的關(guān)系進行論述。

1 血糖對AMI的影響

1.1 血糖增加炎性反應 血糖升高可導致急性心肌梗死時炎性標記物水平的增高，當機體處于應激狀態(tài)時,血糖升高在AIM中產(chǎn)生的毒性作用源自于應激性高血糖誘導增強炎性反應。高血糖對心肌存在直接損害作用，高血糖使炎癥反應加重，局部炎癥細胞聚集、浸潤加重，淋巴細胞被大量激活，自由基生成增多，損傷心肌細胞膜，其增強炎癥反應。作為炎癥因子的下游產(chǎn)物MMP-9,以往的研究結(jié)果[3]提示糖尿病患者與非糖尿病患者相比較動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性明顯降低，血中MMP-9水平較單純動脈粥樣硬化者升高明顯。

1.2 血糖增高促進血栓形成 高血糖可導致凝血系統(tǒng)的改變，影響凝血過程的所有階段，有數(shù)據(jù)顯示高血糖可能是屬于影響止血的因素之一，其也許會促進血栓形成，中和抗血栓形成因子降低動脈再通的可能性。另外急性高血糖可使纖維蛋白原的半衰期縮短，并增加纖維蛋白膚A的合成和凝血酶活性、增加凝血因子的合成和激活,促使纖溶減少和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的增加，促進血小板聚集導致凝血亢進，從而引起血栓的形成。

1.3 血糖濃度對內(nèi)皮功能的影響 內(nèi)皮損傷致內(nèi)皮下基質(zhì)和膠原纖維暴露從而促進凝血和血栓形成,同時內(nèi)皮衍生的血管收縮和舒張因子失衡,從而誘發(fā)血管收縮和啟動血管平滑肌細胞的增殖與遷移[4]。高血糖可導致血管內(nèi)皮的功能受損,高血糖可以導致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減退，所有這些由高血糖誘導的內(nèi)皮損傷被認為可能是由于自由基產(chǎn)生增多所致。

2 金屬基質(zhì)蛋白酶

2.1 金屬基質(zhì)蛋白酶活性的調(diào)節(jié) 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)是一類分解細胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白酶類的總稱，在中性pH下發(fā)揮作用；對ECM有廣泛的降解作用，依靠Ca2+維持其穩(wěn)定性?；钚圆课缓衂n2+，其活性受內(nèi)源性的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)調(diào)控。局部活化的MMPS在動脈粥樣硬化斑塊中，特異地結(jié)合并降解細胞外基質(zhì)(ECM)，削弱動脈硬化斑塊的纖維帽，從而導致斑塊的破裂。MMP-9是MMPS家族中分子量最大的酶，可降解破壞細胞外基質(zhì)。MMP-9的調(diào)節(jié)主要通過基因轉(zhuǎn)錄、酶原激活以及MMP-9的生理性抑制物(TIMP)3個水平完成。研究表明[5]，在缺血再灌注損傷過程中，炎癥細胞能分泌大量MMP-9。

2.2 MMP-9與動脈粥樣硬化斑塊 冠狀動脈內(nèi)病變血管斑塊的破裂與血清MMP-9水平呈正相關(guān)，MMP-9是斑塊破裂唯一獨立預測因素[6]。有文獻[7]證明將動脈粥樣硬化斑塊的血管中層平滑肌細胞(SMC)和巨噬細胞一起做離體培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)MMP-9、-3、-1被大量分泌。Horton等[8]研究發(fā)現(xiàn)CD40激活金屬蛋白酶從而促進斑塊內(nèi)間質(zhì)膠原的丟失，導致動脈斑塊的不穩(wěn)定性。國外大量動物心臟離體缺血再灌注適應實驗發(fā)現(xiàn)[9-10],缺血區(qū)心肌組織中MMPS含量、活性及表達較非缺血區(qū)心肌明顯增加。動脈粥樣硬化發(fā)生時，局部缺血、缺氧；氧化低密度脂蛋白，瘦素可誘導動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)表面及斑塊內(nèi)新生血管壁上的內(nèi)皮細胞分泌MMP-9,進而可降解基底膜被MMP-9降解，最終導致斑塊的破裂。

2.3 MMP-9在高血糖時的表達 近年研究報道，給予健康人口服75 g葡萄糖，分別測定服糖前、服糖后1、2、3 h血MMP-9水平，結(jié)果顯示血漿MMP-9濃度在服糖后均明顯升高。還有研究[11]報道，2TDM患者血清MMP-9含量明顯高于非糖尿病患者，血糖有所控制后，MMP-9水平即明顯下降，且其降低與糖化血紅蛋白的降低呈正相關(guān)。

2.4 PCI術(shù)對內(nèi)膜損傷與MMPS的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)正常血管壁內(nèi)皮細胞不分泌MMPS。PCI術(shù)的球囊擴張和支架置入可能會對動脈血管壁存在機械性損傷造成血腫、斑塊破裂，進而誘導炎癥遞質(zhì)的釋放、血小板激活；同時由于反復的球囊擴張造成的缺血-再灌注損傷等，被認為是血漿MMP-9濃度升高的主要原因之一。

3 血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體與受體拮抗劑

血小板表面膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑鹽酸替羅非班是一種短效、快速、高效可逆的靜脈抗血小板聚集藥物。既往研究表明，替羅非班對各種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集有抑制作用。同時對活化血小板釋放sCD40L存在抑制作用，間接抑制MMPS的合成，使斑塊趨于穩(wěn)定。因此鹽酸替羅非班抑制血小板聚集、減少血栓形成，維持斑塊穩(wěn)定性有一定作用。

MMP-9被認為在急性心肌梗死發(fā)病過程中起著重要的作用,是AMI病程進展中重要的炎性標志物。目前糖尿病易誘發(fā)起動脈粥樣硬化已被公認。然而高糖時MMP-9在血漿及組織中的表達對血栓形成、動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性帶來影響。通過急診支架置入血運重建、抗血小板聚集、抗凝等治療后，MMP-9理論上應是達峰值時間縮短，持續(xù)時間縮短，故對MMP-9的監(jiān)測是否能成為疾病預后的臨床指標，對高危人群及早期預防帶來指導性的作用需進一步研究。

[1]李驪華,雷寒.基質(zhì)金屬蛋白酶-9與動脈粥樣硬化及斑塊穩(wěn)定性[J].中國老年學雜志,2009(6):897-899.

[2]Fedak PW,Verraa S,Weisel RD,et al.Cardiac remodeling and failure From molecules to man (Part II) [J].Cardiovascular Pathology,2005,14(2):49-60.

[3]Marx N,Froehlich J,Siam L,et al.Antidiabetic PPAR gamma-activator rosiglitazone reduces MMP-9 serum levels in type2 diabetic patients with coronary artery disease[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(2):283-288.

[4]王曉紅,趙淑清.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療對冠心病患者內(nèi)皮功能、纖溶活性及炎癥指標的影響[J].中華心血管病雜志,2004,32(5):453-454.

[5]王寧,馬靜.基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9及sCD40L對急性冠脈綜合征的影響[J].中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學版),2010,12(15):163-165.

[6]Fukuda D,Shimada K,Tanaka A,KusuyamaT,YamashitaH,Ehara S,et al.Comparison of levels of serummatrix metalloproteinase-9 in patients with acutemyocardial infarction versus unstable angina pectoris versus stable angina pectoris[J].Am J Cardiol,2006,97:175-180.

[7]KugeY,TakaiN,Ishino S,et al.Distribution profiles ofmembrane type-1matrixmetalloproteinase (MT1-MMP),matrixmetalloproteinase-(MMP-2) and cyclooxygenase- (COX-2) inrabbitatherosclerosis: comparisonwith plaque instability analysis[J].BiolPharm Bull,2007,30(9):1634-40.

[8]Aarsetoy.H,Brugger-Andersen T,Hetland O,et al.Long term influence of regular intake of high dose n-3 fatty acids on CD-40-igand,pregnancy-associated plasma protein A and matrix metalloproteinase-9 fllowing acute myocardial infarction[J].Thromb Haemost,2006,95(2):329-336.

[9]Cheung PY,Sawicki G,Wozniak M,et al.Matrix metalloproteinase-2contributes to ischemia reperfusion injury in heart[J].Circulation,2000,101(15):1833-1839.

[10]Chow AK,Cena J,Schulz R·Acute actions and novel targets ofmatrixmetalloproteinases in the heart and vasculature[J].Br J Pharmacol,2007,152(2):189-205.

[11]李佳,蔣綠芝,周興建,等.血清基質(zhì)蛋白酶9、白細胞計數(shù)與2型糖尿病及其大血管病變的相關(guān)研究及干預治療[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22(5):437-442.