,,

(南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210029)

藥物性肝損傷是由于長期或過量不當使用某種或某些藥物引起的肝臟損傷，近年來發(fā)生率逐年增加[1],有資料[2]顯示臨床上有50%的非病毒性慢性肝炎為藥物所致，在我國藥物性肝損傷患者約占急性肝病住院患者的10%[3]，應引起臨床醫(yī)師的高度重視。大量的臨床研究資料顯示，中藥具有良好的保護肝臟、改善肝功能的作用，其作用機制是多靶點、多途徑的，現(xiàn)就相關的臨床研究成果，報道如下。

1 病因病機

《素問·靈蘭秘典論》言：“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，肝主疏泄，維持氣血津液運行。某些藥物的毒性損害了肝體，使其失于疏泄，致血瘀痰凝，而痰瘀之邪又進一步加重氣滯，形成惡性循環(huán)。肝與脾同居中焦，肝氣郁結，以致脾失健運，痰濕內聚，表現(xiàn)為肝強脾弱、虛實夾雜。楊晉翔等[4]發(fā)現(xiàn)藥物性肝病證候學特點是以脅部不適或脹滿或疼痛、惡心嘔吐、食欲不振、黃疸、腹脹不適、倦怠乏力、口干口渴、心煩口苦、失眠多夢、舌暗紅、苔膩、脈弦滑或滑數(shù)等為主要臨床表現(xiàn)。在79例藥物性肝病的患者中，濕熱者占73.4%，瘀血阻滯者占78.5%，認為濕熱瘀毒是發(fā)作期的病機關鍵，氣虛濕阻瘀血是病機轉化的特點。李平教授[5]提出“藥黃”概念,總結其發(fā)病機制為化學藥物直接損傷肝脾，引起肝脾失調，濕熱內生，膽汁疏泄失常，發(fā)為藥物性黃疸。

2 辨證治療

2.1 肝脾不調證 張仲景言：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，臨床上肝病及脾非常多見，治療上常會用到調和肝脾之法。章杰[6]采用疏肝健脾法治療，基本方:柴胡10 g,黃芪20 g，香附10 g，郁金10 g，黨參20 g，白術15 g，茯苓15 g。崔巖飛等[7]對辨證屬脾虛的結核患者在抗結核治療同時服用補氣健脾中藥，方用四君子湯加健脾化濕藥物,發(fā)現(xiàn)可顯著降低藥物性肝損害的發(fā)生率。沈紅梅等[8]在化療同時配合加味小柴胡湯，運用自身對照方法進行臨床觀察，藥用：醋柴胡、炒黃芩、法半夏、潞黨參、大棗、炙甘草、生姜、茵陳、丹參、雞內金。結果肝功能損害的發(fā)生率由單純化療時的63.63%降為29.87%，且中藥+化療組的肝損傷程度較輕。小柴胡湯能誘導人淋巴細胞產(chǎn)生γ-干擾素，能促進巨噬細胞生成白細胞介素-1,具有增加肝血流量、護肝和刺激正常肝細胞增殖的作用。

2.2 濕熱壅滯證 李平教授[5]總結出臨床治療“藥黃”的治則宜為通腑瀉濁、利濕退黃、活血消腫、疏肝健脾。辨證選用茵陳、梔子、垂盆草等藥物清熱利濕退黃，大黃通腑泄?jié)?，金錢草、車前草、澤蘭等藥物利膽泄?jié)?，茜草、水紅花子活血消腫等，諸藥合用使病理產(chǎn)物濕熱從大小便兩條通路消退，達到減輕炎性肝細胞腫脹，促進膽紅素代謝，從而降低藥物所致異常增高的轉氨酶及膽紅素。據(jù)張洪俊[9]觀察,長期使用抗癆藥物的患者大多濕重于熱。因此宗“治濕不利小便，非其治也”，用茵陳蒿湯去大黃加四苓散，嘔吐者加半夏、陳皮；肝區(qū)痛者加川楝子；腹脹較顯著者加焦山楂。彭海燕等[10]以豆楮護肝湯(江蘇省名中醫(yī)鄒良材的經(jīng)驗方)治療，基本方：黑料豆10 g，楮實子10 g，澤蘭10 g，路路通6 g，茵陳10 g，黃芩10 g，姜半夏10 g，枳殼6 g，薏苡仁12 g，生麥芽12 g。可明顯緩解癥狀、改善肝功能指標。

2.3 氣滯血瘀證 現(xiàn)代病理組織學觀察到[11]藥物性肝損害表現(xiàn)為肝細胞水樣變性，肝細胞脫失及點灶狀壞死，肝細胞或小膽管瘀膽，活化的kupffer細胞增生,符合中醫(yī)學由氣滯發(fā)展至血瘀的病機特點。徐景毅[12]以活血化瘀、和肝運脾為主法，以血府逐瘀湯合平胃散、四君子湯為主方治療：當歸、桃仁、紅花、茵陳、炒茅白術、云茯苓、垂盆草、五味子各10 g，赤芍6 g，紫丹參20 g,并隨癥加減。馬嘉瑾[13]以四逆散加丹參為基本方加減治療，結果肝功能均在1個月內恢復正常,癥狀也大多在肝功能恢復正常后消除。

2.4 熱毒瘀結證 氣郁日久易化火成瘀，對瘀熱互結者，治療時當在活血化瘀的基礎上配合清熱解毒。陳炯抗[14]自擬舒肝湯治療30例抗結核藥物引起的肝功能異常，其中27例服用中藥的同時繼續(xù)予原來的抗結核藥物，3例停用原來的抗結核藥物,均獲得較好的療效。魏一強等[15]對辨證屬熱毒侵肝，瘀血阻絡者用丹柴保肝湯治療：丹參25 g，醋柴胡、茵陳蒿、生甘草各20 g，虎杖、五味子、板藍根、白術、白芍、龍膽草、郁金、土茯苓各15 g，當歸、黃芩各10 g。

2.5 肝腎陰虛證 閆祝辰[16]以一貫煎為主方治療，藥用生地黃、當歸、沙參、麥冬、枸杞子、白芍、女貞子、旱蓮草、炙黃芪、黨參、黃精、川楝子、制香附、焦三仙、雞內金、白花蛇舌草、半枝蓮、甘草。結果加用中藥湯劑口服的治療組治療2周后轉氨酶下降最明顯?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，一貫煎有明顯的護肝作用，能使ALT降低,肝組織病理損害過程減輕。王小軍[18]以滋水清肝飲為基本方：生地黃、熟地黃、山茱萸、山藥各40 g，澤瀉、牡丹皮、茯苓各30 g，柴胡、酸棗仁、梔子、白芍、當歸各50 g。經(jīng)治療后，臨床癥狀隨肝功能恢復正常而消除。

2.6 虛實夾雜證 根據(jù)藥物性肝損傷的發(fā)病特點，患者常有基礎病、長期用藥，久病邪傷正氣，而藥毒停留體內，故治療既要扶正，亦要驅除藥毒。朱玲玲等[19]藥用：黃芪、虎杖、旱蓮草、補骨脂各20 g，白參12 g，熟地黃20 g，茜草、黃精、女貞子各15 g，蚤休20 g，雞內金10 g。若發(fā)熱感染者加大青葉、白花蛇舌草；惡心嘔吐者加法半夏、竹茹；若納差，舌苔厚膩者加砂仁(后下)、木棉花；出現(xiàn)黃疸，轉氨酶升高者加茵陳、金錢草、柴胡、黃芩。結果藥物性肝損害發(fā)生率與肝損害程度分級均優(yōu)于對照組。

藥理學在對中藥的研究中發(fā)現(xiàn)[20]，甘草具有皮質激素樣的抗炎作用，抗炎成分為甘草甜素和甘草次酸，能恢復肝功能，降低ALT的活力，以及對乙型肝炎表面抗原及e抗原的抑制作用；活血化瘀藥，如赤芍、郁金等，具有改善微循環(huán)，促進受損肝細胞的再生與修復，降低門脈高壓抗纖維化等中藥藥理作用；板藍根、黃芩、柴胡等具有不同程度的保肝、降酶的作用。臨床用藥時，可在辨證的基礎上適當配合使用這些具保肝降酶作用的中藥。

3 中成藥治療

抗癆藥物、抗精神病藥物、抗癌化療藥物等常有不同程度的肝毒性，若造成嚴重肝損害則被迫停藥，直接影響到原發(fā)病的治療，中成藥可以明顯減少藥物性肝損害的發(fā)生與病變程度，且服用方便，能為廣大患者接受。護肝寧片[21]能啟動肝臟自愈轉系統(tǒng)，促使機體發(fā)揮正常免疫功能，阻斷自身免疫反應，增強體質及抵抗病毒的能力；也能改善肝功能，恢復肝臟正常解毒功能，使人體運行正常；同時還可以保護肝臟，抗肝臟損傷。黃肖梅[21]在原有抗結核治療的基礎上，對觀察組加用護肝寧片，對照組加用護肝片，結果觀察組明顯優(yōu)于對照組。

張超賢等[22]應用由張仲景的“鱉甲煎丸”化裁而成復方三甲益肝沖劑，患者在治療期間均停服抗結核藥物,結果1周后臨床癥狀體征好轉，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應，因而認為是治療抗結核藥物所致肝損害的理想藥物；對改善肝臟微循環(huán)、保護肝細胞、促進肝細胞恢復、再生有良好作用。田紅平[23]用自制的復方松芨片與抗結核藥物聯(lián)合應用治療肺結核，發(fā)現(xiàn)治療組的肝功能異常及胃腸道不良反應發(fā)生率明顯少于對照組。

4 中藥注射劑

從有效的中藥中提取有效成分研發(fā)的注射劑，也顯示出明顯的護肝作用。付留俊等[24]對使用抗結核藥物的患者以黃芪30 mL靜滴每天1次，治療組肝功能損害出現(xiàn)率為16.2%，對照組為30.4%。中醫(yī)認為黃芪甘溫，善入脾胃，為補中益氣要藥，正所謂“正氣存內，邪不可干”。而近年來的研究也表明，黃芪具有抗病毒、調節(jié)免疫、激活干擾素系統(tǒng)的作用，增強機體清除病毒的能力。杜可周等[25]治療組用丹參注射液，結果在肝功能方面與對照組比較具有明顯優(yōu)勢。

林鈞華等[26]對肝癌介入治療后肝損傷患者用醒腦靜注射液治療。醒腦靜注射液用于肝昏迷有肯定的療效，林鈞華將其首次臨床試用于化學藥物性肝損害，發(fā)現(xiàn)其保肝作用持久而無聯(lián)苯雙酯停藥后ALT反跳之虞,認為可作為臨床肝癌介入治療后保肝的首選藥。王子玉[27]用痰熱清注射液聯(lián)合甘利欣治療藥物性肝炎發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥者臨床癥狀改善率和肝功能復常率明顯優(yōu)于單用甘利欣組。痰熱清注射液中所含的綠原酸、黃芩苷、熊去氧膽酸具有保肝利膽退黃的作用，并且能夠活化單核-吞噬細胞，誘生干擾素，清除自由基，保護細胞膜。

5 結語

導致藥物性肝損傷的基本致病因素是外來藥物毒邪，其病理性質當屬正虛邪實，其中正虛是發(fā)病和邪氣留阻的關鍵，而肝臟局部的氣滯血瘀是邪實的主要特點。在治療中，應以扶正祛邪為原則，一方面調理肝脾，補養(yǎng)氣血；另一方面，解毒排毒，活血化瘀。從已有的臨床資料看，養(yǎng)肝健脾、化瘀解毒的中藥方劑或注射劑有肯定的保肝護肝作用，其作用機制具有多靶點、多途徑的特點。

中醫(yī)著作中雖然沒有“藥物性肝損傷”的病名，但關于藥物毒性的記載明確詳細。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》不僅對于藥物本身的毒性有說明，而且在藥物配伍之后是否有毒性有詳細說明。查閱歷代中藥著作，在用藥時強調“衰其大半而止”，防止藥物過量傷及正氣，可見用藥之謹慎。但是，我們也看到，近年來有一些關于中藥引起肝損傷的報道，如廖宗琳等[28]報道12例患者服用消核丸15 d～1年,出現(xiàn)與藥物直接相關的肝損傷。影響中藥是否導致肝毒性的因素復雜，包括辨證的準確與否、中藥的加工炮制、藥物配伍、給藥途徑、用量、用藥時間，還有個體差異等。根據(jù)數(shù)千年的中藥使用經(jīng)驗，只要嚴守常規(guī)用法用量，中藥的安全性還是能保障的。

綜上所述，中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷療效肯定，初步研究提示中藥抗肝損傷的作用是多途徑、多靶點的，與抗氧化、調節(jié)免疫功能、改善肝臟微循環(huán)等有關，但一些臨床觀察缺少前瞻性設計及嚴格對照，證據(jù)不夠充分，關于本病的中醫(yī)證候學特點研究缺乏大樣本多中心流行病學的調查資料，關于中藥的作用機理研究深度不夠，結合現(xiàn)代科學技術的中藥篩選開發(fā)尚不足，提示我們應不斷汲取現(xiàn)代醫(yī)學研究的最新成果，加深中藥機理研究，為開發(fā)有效的保肝中藥奠定堅實基礎。

[1]謝朋飛,何長倫.藥物性肝病142例臨床分析[J].實用肝臟病雜志,2007,10(6):398-399.

[2]Goodman ZD.Drug hepatotoxioity[J].Clin Liver Dis,2002,6(2):381-397.

[3]袁海鵬,李廷青.藥物性肝病的發(fā)病機制及治療[J].山東醫(yī)藥,2004,44(10):54-55.

[4]楊晉翔,葉永安.79例藥物性肝病中醫(yī)辨證規(guī)律探討[J].北京中醫(yī)藥大學學報,1997,20(1):61.

[5]李水芹,李平.李平教授中醫(yī)辨治嚴重藥物性肝損害驗案舉隅[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010,25(8):1236.

[6]章杰.疏肝健脾法治療化療引起的肝損害30例報道[J].甘肅中醫(yī),2005,18(1):20-21.

[7]崔巖飛,李鳧堅.補氣健脾中藥對抗結核藥物所致肝損害的預防作用[J].中醫(yī)雜志,2009,50(11):994-998.

[8]沈紅梅,黃杰.加味小柴胡湯對癌癥化療患者肝功能保護作用的臨床觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2005,26(6):15.

[9]張洪俊.茵陳四苓散治療抗癆藥物引起的肝功能損害[J].遼寧中醫(yī)雜志,2003,30(6):505.

[10]彭海燕,章永紅,葉麗紅.豆楮護肝湯治療藥物性肝損傷62例[J].陜西中醫(yī),2007,28(1):3-4.

[11]祖可佳,張立潔,常靜,等.藥物性肝損傷臨床病理分析[J].航空航天醫(yī)藥,2009,20(10):4-7

[12]徐景毅.中藥治療抗腫瘤藥物引起的急性肝損害46例[J].陜西中醫(yī),2003,24(1):37-38.

[13]馬嘉瑾,加味四逆散治療藥物性肝損害24例[J].中醫(yī)雜志,1998,39(1):35.

[14]陳炯抗.清熱解毒、活血化瘀法治療藥物性肝損害30例臨床小結[J].中醫(yī)雜志,1979(9):27.

[15]魏一強,蔣希成,趙雅琴.丹柴保肝湯加減治療肺結核化療引起的肝功能異常23例[J].中醫(yī)藥信息,2000(2):25.

[16]閆祝辰.一貫煎和易善復合用治療化療藥物性肝損傷的臨床研究[J].實用肝臟病雜志,2006,9(5):306-308.

[17]張志民,李冰玉.一貫煎治療腎移植后免疫抑制劑致肝損害臨床觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2007,19(2):142.

[18]王小軍.滋水清肝沖劑治療藥物性肝損害30例[J].新中醫(yī),2003,35(8):62.

[19]朱玲玲,曾志剛.中西醫(yī)結合對防治白血病化療所致藥物性肝損害療效觀察[J].福建中醫(yī)藥,2001,32(6):11.

[20]覃永生,黃志明.復方雞骨草膠囊對小鼠急性化學性肝損傷的保護作用[J].中國臨床康復,2006,10(23):142-143.

[21]黃肖梅.護肝寧片防治抗結核藥物所致肝損害的臨床觀察[J].海峽藥學,2009,21(11):163-164.

[22]張超賢,秦詠梅,郭寶瑞.三甲益肝沖劑治療抗結核藥物性肝炎80例[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2008,24(1):65.

[23]田紅平.復方松芨片減輕抗癆藥不良反應臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志,2009,31(7):30-31.

[24]付留俊,周忠民,李振魁.黃芪在降低抗癆藥物對肝臟損害中的作用[J].中原醫(yī)刊,1999,26(10):54.

[25]杜可周,馬秀云,關玲.丹參注射液防治抗結核藥物所致肝損害的觀察[J].人民軍醫(yī),1996,7(1):49-50.

[26]林鈞華,徐益語,成文武,等.醒腦靜注射液治療肝癌介入術后肝損傷[J].上海中醫(yī)藥大學學報,1999,13(1):21-22.

[27]王子玉.痰熱清注射液聯(lián)合甘利欣治療藥物性肝炎的臨床觀察[J].實用肝病雜志,2010,13(2):125-126.

[28]廖宗琳,蘇尊瑋.消核片導致藥物性肝損傷12例臨床分析[J].中國臨床肝病雜志,2009,25(2):142.