冉 建 姜 侃 (新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，新疆 烏魯木齊 830002)

由于手術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎(OA)行關(guān)節(jié)置換費(fèi)用大，老年患者并發(fā)癥多，手術(shù)禁忌多，目前仍以藥物保守治療為主〔1〕。其中塞來(lái)昔布、透明質(zhì)酸鈉均為常用藥物，常有聯(lián)合應(yīng)用報(bào)道〔2〕，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)到其作用機(jī)制研究。本文觀察了塞來(lái)昔布聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療老年OA患者的臨床療效，并對(duì)關(guān)節(jié)液中一氧化氮(NO)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)含量進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 參照1995年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的OA標(biāo)準(zhǔn)，選擇2008年1月至2011年1月我院收治的老年OA患者166例，經(jīng)患者知情同意，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各83例。其中治療組男33例，女50例;平均年齡(65.1±7.9)歲;平均病程(8.9±0.7)年;20 m步行痛 VAS評(píng)分(6.7±1.6)分，WOMAC評(píng)分(56.2±6.9)分。對(duì)照組男29例，女54例;平均年齡(63.4±6.9)歲;平均病程(8.2±0.8)年;20 m步行痛VAS評(píng)分(6.9±1.4)分，WOMAC評(píng)分(55.8±7.6)分。兩組以上資料比較，差異均無(wú)顯著性(P＞0.05)。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予透明質(zhì)酸鈉2 ml膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，1次/w;治療組在此基礎(chǔ)上口服塞來(lái)昔布膠囊1粒/次，1次/d。5 w為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①關(guān)節(jié)液中NO和iNOS的測(cè)定:于治療前和治療結(jié)束后，從患膝髕骨下內(nèi)或下外側(cè)行關(guān)節(jié)腔穿刺注射生理鹽水5 ml，關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)后回抽2 ml，離心取上清液凍存，測(cè)定其中NO和iNOS含量。試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。②不良反應(yīng):治療前后測(cè)定血壓、心電圖、肝腎功能及血尿常規(guī)等，記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔3〕按表1的Tegnger膝關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，以治療前后總計(jì)分差值為療效判定依據(jù)，差值≥30分為顯效，11～19分為有效，6～10分為尚可，≤5分為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者關(guān)節(jié)液中NO和iNOS含量比較 術(shù)后兩組患者關(guān)節(jié)液中NO和iNOS含量均較治療前明顯下降(P＜0.01)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P＜0.05或P＜0.01)。見(jiàn)表2。

2.2 患者臨床療效比較 兩組各有1例患者因聯(lián)系方式變動(dòng)，未能隨訪(fǎng);對(duì)照組有1例患者突發(fā)腦出血去世。術(shù)后、術(shù)后3個(gè)月治療組有效率分別為85.5%和82.3%，對(duì)照組有效率分別為82.9%和63.0%;術(shù)后組間有效率無(wú)顯著差異(χ2=4.6607，P=0.198)，術(shù)后3月治療組有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=8.5604，P=0.036)。治療組有2例，對(duì)照組有3例患者在注射當(dāng)天出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)酸脹、疼痛等不適癥狀，持續(xù)1～2 d后癥狀消失;治療過(guò)程中，兩組患者均未發(fā)生胃腸道不適、肝腎功能損害、血常規(guī)異常及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。見(jiàn)表3。

表1 膝關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2 治療前后患者關(guān)節(jié)液NO和iNOS含量(±s，n=83)

表2 治療前后患者關(guān)節(jié)液NO和iNOS含量(±s，n=83)

治療前后相比，1)P ＜0.01;組間相比，2)P ＜0.05，3)P ＜0.01

組別 NO(μmol/L) iNOS(U/ml)治療組 治療前125.32±26.44 32.34±10.63治療后 62.58±17.031)3) 16.30±4.471)2)對(duì)照組 治療前 120.48±32.31 34.26±9.21治療后 89.46±15.151) 21.85±6.321)

表3 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

3 討論

OA的主要癥狀是膝關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙，對(duì)于生活質(zhì)量要求較年輕患者明顯降低的老年OA患者，解決和緩解疼痛是治療的主要方向。有研究表明，引起關(guān)節(jié)疼痛的主要原因是自由基及炎性細(xì)胞因子增多、關(guān)節(jié)軟骨退變、滑膜增生等〔1〕。NO是一種高反應(yīng)性細(xì)胞毒的自由基，同時(shí)又是一種重要的炎性因子，過(guò)量的NO可導(dǎo)致各種慢性炎癥。OA發(fā)病的早期，受損裸露的軟骨細(xì)胞在周?chē)?xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β(ⅠL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等作用下，誘導(dǎo)iNOS蛋白表達(dá)，釋放大量NO。一方面，NO直接抑制膠原、蛋白聚糖的合成及依賴(lài)性整合素B1對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，增加膠原、蛋白聚糖的裂解;另一方面，NO 又進(jìn)一步促進(jìn)炎性因子如 ⅠL-1β、ⅠL-6、ⅠL-8、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)釋放，最終抑制軟骨細(xì)胞增殖和合成軟骨基質(zhì)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞糖酵解和凋亡，造成軟骨破壞，加劇OA 的發(fā)生發(fā)展〔4〕。

塞來(lái)昔布是新近研究的非甾體抗炎藥(NSAⅠDs)，對(duì)環(huán)氧化酶-2(COX-2)具有高度選擇性，可通過(guò)抑制COX-2阻止炎性前列腺素類(lèi)等物質(zhì)產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛等多種作用〔5〕，而不干擾組織中與COX-1相關(guān)的正常生理過(guò)程，與非選擇性NSAⅠDs相比，胃腸道等副作用明顯降低〔6，7〕。對(duì)塞來(lái)昔布治療OA的機(jī)制僅見(jiàn)到國(guó)外有少量報(bào)道。體外研究表明，塞來(lái)昔布抑制ⅠL-1β 刺激下人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞釋放 MMP-1、MMP-3、iNOS和NO〔8〕，促進(jìn)原代培養(yǎng)的人成骨細(xì)胞的骨保護(hù)素(OPG)表達(dá)〔9〕;體內(nèi)研究表明，口服塞來(lái)昔布，可明顯降低OA患者關(guān)節(jié)軟骨中 COX-2、Ⅰ型前列腺素合成酶(mPGES-1)、iNOS、ⅠL-1β、TNF-α、MMP-3〔10〕及關(guān)節(jié)液中前列腺素 E2(PGE2)、ⅠL-1β、TNF-α〔11〕，關(guān)節(jié)腔注入可明顯降低OA模型兔關(guān)節(jié)液中 ⅠL-1β、TNF-α和MMP-3〔12〕。透明質(zhì)酸鈉是關(guān)節(jié)滑液和關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的主要成分，OA患者的關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸鈉發(fā)生降解，含量明顯降低，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的潤(rùn)滑、保護(hù)作用下降〔3〕，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉能改善滑液組織炎性反應(yīng)，緩解疼痛，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的愈合與再生。

本研究表明聯(lián)合用藥有明顯協(xié)同作用，對(duì)OA患者體內(nèi)異常增高NO的對(duì)抗作用更為強(qiáng)大，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，二者結(jié)合，為臨床治療OA老年患者提供了一個(gè)較好的治療方案。

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