廖文艷，王 豪，周 杰，蘇米亞

（光明乳業(yè)股份有限公司技術(shù)中心，乳業(yè)生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200436）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）2006年公布的數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)有超過10億的成年人超重（BMI介于25.0～29.9 kg·m-2），其中有 3 億人為肥胖癥患者（BMI超過30 kg·m-2），而這些肥胖者又成為一些肥胖代謝綜合癥的主力軍。肥胖伴隨著一系列的代謝綜合癥如胰島素抗性，П-糖尿病，高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化等，成為威脅全人類的疾病[1]。因此，如何預(yù)防以及治療肥胖及其相關(guān)代謝性疾病，成為亟待解決的問題。近年來的大量研究表明，腸道微生物[2-3]以及腸道內(nèi)長(zhǎng)期的弱炎癥反應(yīng)[3-5]是引起肥胖以及相關(guān)代謝疾病的兩個(gè)重要因素。腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著大約1014數(shù)量級(jí)的細(xì)菌，菌種達(dá)1 000余種，正常成年人的腸道內(nèi)的微生物總重量有1～2 kg，其細(xì)胞總量幾乎是人體自身細(xì)胞的10倍，其編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍[6]。人體的生理代謝是由被稱為“腸道元基因組”（腸道菌群的基因組信息的綜合）與人體自身的基因組通過與環(huán)境相互作用相互影響的，為此，Lederberg將人體形容為一個(gè)“超級(jí)生物體”[7]。但是腸道微生物和宿主之間是如何相互作用，從而引起宿主肥胖的，而宿主肥胖對(duì)腸道微生物的構(gòu)成又有什么影響？本文綜述了肥胖形成過程中腸道微生物以及宿主的相互作用，益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群以及改善體內(nèi)弱炎癥反應(yīng)癥狀，益生菌可能為防治由腸道菌群失調(diào)以及弱炎癥反應(yīng)引起的肥胖提供一種新的方法。

1 肥胖與腸道菌群的關(guān)系

1.1 腸道菌群與宿主能量以及脂肪儲(chǔ)存的影響

腸道內(nèi)棲息著大量的具有重要的代謝功能的微生物，它們能夠從腸道中吸收一些人體自身不能消化的多糖，可以增強(qiáng)宿主的能量吸收率[8-9]。最早是通過無菌小鼠來證實(shí)腸道微生物有助于宿主從食物中獲得更多的能量的，Backhed等指出在相同的飲食情況下，常規(guī)動(dòng)物比無菌動(dòng)物能夠獲得的體脂肪多40%，并且將正常小鼠腸道中的微生物植入無菌小鼠，無菌小鼠將獲得更多的脂肪并且形成胰島素抗性[10]。這一點(diǎn)在Turnbaugh等試驗(yàn)研究中也得到了驗(yàn)證，在無菌小鼠中植入從ob/ob或者是lean（+/+）小鼠腸道獲得的微生物，試驗(yàn)證明植入肥胖小鼠的腸道微生物的小鼠積累了更多的脂肪[11]。這些研究證明了肥胖小鼠的腸道微生物能促進(jìn)宿主積累脂肪。Samuel[9]研究進(jìn)一步證明了這個(gè)結(jié)論，在他的研究中發(fā)現(xiàn)Methanobrevibacter.Smithii（屬于Archaea）不僅可以促進(jìn)Bacteroides thetaiotaomicron利用多聚糖產(chǎn)生醋酸鹽，且自身能夠利用Bacteroides發(fā)酵產(chǎn)生的甲酸鹽生成甲烷。相對(duì)于對(duì)照組，小鼠體內(nèi)有共生的M.Smithii和B.thetaiotaomicron其積累了更多的脂肪，這個(gè)結(jié)果不僅表明了Archaea有助于宿主消化健康，也能增加宿主的能量獲取效率，也暗示了可以以Methanobrevibacter.Smithii為靶標(biāo)控制體重。腸道菌群不僅能夠幫助消化利用宿主不能利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，研究還發(fā)現(xiàn)菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲(chǔ)基因的表達(dá)活性，促進(jìn)宿主肝臟脂肪的積累。Backhed等通過對(duì)無菌小鼠（GF）和腸道內(nèi)定植正常菌群的普通小鼠（COVN-R）的比較，研究腸道菌群對(duì)宿主的代謝，特別是對(duì)脂肪存儲(chǔ)的影響，在給予相同的豐富的多糖食物（57%碳水化合物，5%脂肪）的情況下，COVN-R小鼠與GF小鼠相比，身體脂肪總量增加40%，而每天消耗的食物卻減少29%[10]。這組數(shù)據(jù)似乎只證實(shí)了腸道菌群能夠幫助宿主消化多糖，進(jìn)而獲得更多的能量，使得肝臟中沉積更多脂肪。但是CONV-R小鼠相對(duì)于GF小鼠身體脂肪總量增加，并非脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加而是在脂肪細(xì)胞顯著的過度肥大。在Backhed的研究中指出腸上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生一種LPL的抑制因子--禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子（Faif），且腸道菌群能夠調(diào)控Faif的表達(dá)。試驗(yàn)通過研究正常的和Faif基因缺失的GF和CONV-R小鼠，腸道微生物通過抑制Faif基因的活性可以引起甘油三脂的在脂肪細(xì)胞中沉積，也就是說腸道微生物不僅能夠促進(jìn)宿主吸收更多的能量，還能夠調(diào)控能量?jī)?chǔ)存組織基因的活性。

1.2 肥胖與腸道菌群的改變的關(guān)系

腸道內(nèi)菌群主要由9個(gè)門的細(xì)菌組成，其中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的是厚壁菌門（Fimicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）。近來的研究證明肥胖與腸道內(nèi)Firmicutes和Bacteroidetes的比例相關(guān)。Ley等指出ob/ob小鼠腸道內(nèi)Bacteroidetes的豐度降低了50%，F(xiàn)irmicutes的豐度成相同比例的增加[12]。而Turnbaugh等通過154位受試者（偏瘦以及肥胖者）腸道菌群微生物的研究，結(jié)果表明肥胖受試者腸道中Actinobacteria微生物增多，Bacteroidetes沒有減少，F(xiàn)irmicutes的微生物沒有明顯的變化[13]。在另外一些研究中又表明肥胖者腸道中Bacteroidetes沒有變化或者是有所增加[8,14-16]。李旻等利用bar coded 454測(cè)序技術(shù)首次對(duì)一個(gè)較大規(guī)模的中國(guó)人群的腸道菌群結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行了詳盡的分析，與對(duì)照人群相比，糖尿病組Firmicutes比例較對(duì)照組稍有增多但無顯著差異，糖尿病人群和肥胖人群腸道菌群多樣性較低，其中以擬桿菌門的豐度較低，而厚壁菌門中最優(yōu)勢(shì)的毛螺菌科（Lachnospiraceae）以及其中的羅氏菌屬（Roseburia）的豐度較高[17]。盡管目前確定肥胖者腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)微生物群還需要更多的試驗(yàn)研究，但是從前面的文獻(xiàn)分析中可知，腸道微生物失衡在肥胖形成過程中有較大的影響，通過改變腸道微生物控制體重是一個(gè)非常有意義的研究方向。

到目前為止，腸道微生物的確切組成還不是很清楚，但是基因工程以及生物信息學(xué)方面取得的進(jìn)步將逐步揭開腸道微生物的組成。目前，大量的研究證明超重或者肥胖患者腸道中的微生物比例與正常人的不同，并且腸道微生物能夠消化利用宿主不能利用的一些物質(zhì)，為宿主提供能量；此外，腸道微生物還能調(diào)控宿主能量?jī)?chǔ)存組織基因的活性，超重或者是肥胖與腸道微生物有著復(fù)雜的關(guān)系，通過改變腸道微生物的組成可能可以控制體重。

2 益生菌對(duì)肥胖以及相關(guān)代謝綜合癥作用的研究進(jìn)展

2.1 益生菌在控制體重方面的爭(zhēng)議

益生菌是定殖在宿主腸道內(nèi)，當(dāng)達(dá)到一定的量能對(duì)宿主有益的一類活性微生物。益生菌在肥胖治療中出現(xiàn)了兩種聲音，有些研究者認(rèn)為益生菌不但不能夠防治肥胖，而且有可能是促進(jìn)肥胖形成的一個(gè)因素。另外一種聲音認(rèn)為益生菌在防治肥胖中有較大的作用。Raoult提出近來的研究表明肥胖者腸道內(nèi)往往伴隨著革蘭氏陰性菌的減少，尤其是Bacteroidetes，以及革蘭氏陽(yáng)性菌Firmicutes的增加，而益生菌用于畜禽飼料促進(jìn)增長(zhǎng)的使用歷史已經(jīng)超過50多年，在其文章中提出，有大量的研究證明通過益生菌顯著的促進(jìn)了幼小動(dòng)物的長(zhǎng)大并且增加了體重[18]。他提出在人體實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)與服用安慰劑組做對(duì)照時(shí)，益生菌服用組其體重會(huì)顯著的增加。此外，文章也指出Lactobacillus spp.，Enterococcus spp.和Bifidobacterium spp.都?xì)w屬于Firmicutes（在這里必須特別要指出的是Bifidobacterium spp.是屬于Actinobacteria，并非文章中的Firmicutes），所以其提出益生菌需要更進(jìn)一步的安全性證明，益生菌可能會(huì)使宿主變肥胖。而這一說法的提出之后，立即有益生菌研究的專家駁斥其觀點(diǎn)，在An ISAPP response to Raoult D.2009[19]中提出：從大量的關(guān)于益生菌對(duì)畜禽作用的研究結(jié)果分析，對(duì)研究所得結(jié)論進(jìn)行分類，主要集中在下面三種結(jié)論：①益生菌的使用可以增加個(gè)體的大小以及體重，但不是脂肪重量；②益生菌的使用在增加體重的時(shí)候，脂肪的重量是減少的；③益生菌對(duì)畜禽生長(zhǎng)沒有影響。這些結(jié)果是因?yàn)橐嫔軌蚋纳颇c道功能以及預(yù)防感染而不是使得代謝失衡。在畜禽業(yè)中，益生菌是用來促進(jìn)其生長(zhǎng)和瘦肉的增加，而不是脂肪。同時(shí)文章也指出，在人體內(nèi)安慰劑組以及益生菌實(shí)驗(yàn)組的體重的都沒有顯著增加。

此外，絕大多數(shù)的厚壁菌門微生物都屬于梭菌綱（Clostridia），這一類細(xì)菌屬于低G+C含量的革蘭陽(yáng)性厭氧菌。根據(jù)細(xì)菌16S rRNA基因系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系，Clostridia綱分為 18 個(gè) cluster（Ⅰ-ⅩⅨ）[20]，其中球形梭菌亞群（Clostridium coccoides group，clusterⅩⅣa）和柔嫩梭菌亞群（Clostridium leptum subgroup，clusterⅣ）是腸道內(nèi)最為常見的兩個(gè)類群。球形梭菌亞群在腸道菌群中的比例約占20%～50%。球形梭菌和柔嫩梭球菌亞群中大多數(shù)細(xì)菌是產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌。丁酸是腸道細(xì)菌發(fā)酵食物中不能被宿主吸收的多糖的最終代謝產(chǎn)物，對(duì)宿主的能量供應(yīng)及腸道上皮細(xì)胞的發(fā)育有重要作用。Turnbaugh等發(fā)現(xiàn)與瘦型小鼠相比，肥胖（ob/ob）小鼠盲腸中短鏈脂肪酸丁酸，醋酸含量增多，且腸道細(xì)菌中參與能量代謝的基因較多，提示肥胖小鼠腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸細(xì)菌的增多增加了宿主從飲食中吸收能量的能力，從而與肥胖發(fā)生相關(guān)[21]。Bacilli綱也是腸道厚壁菌門里較為常見的一類細(xì)菌，但數(shù)量不占優(yōu)勢(shì)，比例＜1%[6,22-23]。其中乳桿菌屬（Lactobacillus）是Bacilli綱里研究最多的細(xì)菌。這些細(xì)菌可以發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生乳酸，幫助消化吸收，但是丁酸不是其主要產(chǎn)物。此外，近年來也有很多的研究證實(shí)益生菌在肥胖控制中有效果。

2.1.1 雙歧桿菌屬對(duì)肥胖的作用

很多試驗(yàn)研究證明，高脂肪或者是高碳水化合物進(jìn)食容易引發(fā)肥胖以及糖尿病，改變腸道內(nèi)的微生物組成，大量的Bifidobacterium spp，Bacteroides減少[24-25]。在很多的研究中都證明在肥胖受試者腸道中Bifidobacterium的數(shù)量都明顯要低于正常體重受試者，在防治肥胖中Bifidobacterium可發(fā)揮一定的作用。Kalliomaki等比較了正常體重孩子糞便中的微生物，研究發(fā)現(xiàn)Bifidobacterium的水平在正常體重的孩子的糞便中增加了兩倍[26]。Callado等觀察到在懷孕過程中，孕婦腸道中微生物的組成與體重相關(guān)性，當(dāng)孕婦超重時(shí)，Bacterorids和S.aureus比正常體重的要多，而Bifidobacterium在正常體重時(shí)的數(shù)量比在超重時(shí)數(shù)量要多[27]。Kalliomaki以及Callado都較明確的指出腸道菌群的組成（高bifidobacterium和低S.aureus）可以避免超重以及肥胖的形成。但是，Santacruz等認(rèn)為益生菌在體重控制中所起作用還有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證[28]。在其研究中發(fā)現(xiàn)體重減少時(shí)乳桿菌有增加，這意味著乳桿菌在體重控制上有一定的作用。

2.1.2 乳桿菌屬對(duì)肥胖的作用

目前乳桿菌在控制肥胖中的作用研究不是很多，文獻(xiàn)檢索中關(guān)于乳桿菌對(duì)肥胖控制的作用的研究主要主要集中在：①減少脂肪的吸收，增強(qiáng)降低脂解作用；②免疫調(diào)節(jié)；③產(chǎn)生功能性物質(zhì)。Sato等研究發(fā)現(xiàn)Lactobacillus gasseri SBT2055能顯著減小腸系膜，腹膜后白色脂肪細(xì)胞尺寸，相對(duì)于對(duì)照組，LGSP diet小鼠組腸系膜以及腹膜白色脂肪組織中小細(xì)胞的數(shù)量更多，此菌株存在潛在的控制脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)的能力[29]。Kadooka等研究也證明Lactobacillus gasseri SBT2055可以減少腹部脂肪，肥胖小鼠體重等，其可能機(jī)理是減少脂肪的吸收以及影響宿主的能量代謝[30]。Tanida等研究表明Lactobacillus paracasei ST11（NCC2461）可以通過作用于自主神經(jīng)，減少小鼠的體重[31]。Ma等研究了益生菌VSL#3對(duì)野生型雄性小鼠（C57BL 6）的體重，胰島素抗性，肝臟脂肪變性，肝臟NKT細(xì)胞數(shù)量以及炎癥反應(yīng)的影響，高脂肪進(jìn)食引起NKT細(xì)胞大量消耗，從而導(dǎo)致胰島素抗性以及脂肪變性[32]。研究表明，益生菌在高脂肪進(jìn)食組中顯著增加了NKT細(xì)胞數(shù)量，一方面可以改善葡萄糖和脂肪的代謝，另外一方面也可以改善由高脂肪進(jìn)食引起的肝臟功能紊亂，從而改善胰島素抗性以及脂肪變性癥狀，與此同時(shí)發(fā)現(xiàn)小鼠的體重下降。Lee等研究指出Lactobacillus plantarum PL60能夠產(chǎn)生CLA，CLA是具有兩個(gè)不飽和鍵的不飽和脂肪酸，能幫助降低體脂肪，促進(jìn)脂肪消耗，在不降低能量攝入的情況下，降低體重，減小白色脂肪組織的大小[33]。2007年，Lee等研究了Lactobacillus plantarum PL62菌株對(duì)肥胖以及血糖濃度的影響，結(jié)果表明這株菌可以通過生成某種酶產(chǎn)生trans-10，cis-12-CLA，L.plantarum PL62顯著減少了小鼠的體重，以此同時(shí)腹股溝、腸系膜、腎周邊的白色脂肪組織以及血糖濃度也都有所減少或者是降低[34]。

總之，攝入足量益生菌可以改變腸道菌群，增加有益菌的數(shù)量，降低有害菌的數(shù)量，降低炎癥性反應(yīng)從而對(duì)宿主起益生作用。因此，通過口服益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物的組成從而改善肥胖癥狀，可以作為一種新的控制體重方法。

3 慢性炎癥反應(yīng)和肥胖的關(guān)系

此外，體重超標(biāo)和肥胖相伴隨的是體內(nèi)的慢性炎癥以及在慢性炎癥長(zhǎng)期打擊下身體各種機(jī)能的下降和紊亂，慢性炎癥是肥胖以及肥胖相關(guān)的代謝綜合癥的典型特征[35-36]。Hotamisligil等首次在動(dòng)物模型體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠和小鼠脂肪細(xì)胞表達(dá)的TNF-α異常增多[37]。與小鼠的情況相似，肥胖的人體中也發(fā)現(xiàn)在脂肪細(xì)胞以及肌肉組織中過量的表達(dá)TNF-α[38-41]。在一些模型中也都發(fā)現(xiàn)高脂肪進(jìn)食引起的肥胖以及脂肪存積都引起了IL-1，TNF-α和IL-6的表達(dá)[42]，這些細(xì)胞素會(huì)破壞胰島素的功能，從而引起胰島素抗性。高脂肪進(jìn)食容易引起肥胖以及弱炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能是脂肪酸通過作用于脂肪細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞內(nèi)的TLR-4，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。研究結(jié)果表明脂肪酸引發(fā)的炎癥信號(hào)在TLT-4基因缺失的小鼠中明顯減弱[43]。TLR-4是LPS的受體中心，LPS是炎癥反應(yīng)的強(qiáng)有力的推動(dòng)者并且涉及到多種有關(guān)胰島素抗性的細(xì)胞素的釋放。LPS的吸收機(jī)制還不是很清楚，但是很有可能是在消化脂肪的過程中增加了LPS的吸收[44]。LPS被吸收到腸毛細(xì)管，通過脂蛋白運(yùn)輸[45-46]。有研究提出，肥胖和П-型糖尿病新的發(fā)病機(jī)制為，飲食誘導(dǎo)的腸道菌群改變使得腸通透性增加，促進(jìn)細(xì)菌LPS進(jìn)入血液引起內(nèi)毒素血癥，從而導(dǎo)致低水平的炎癥反應(yīng)，最終發(fā)生代謝綜合癥。內(nèi)毒素血癥可能是引發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致П-型糖尿病發(fā)生的重要因素。研究證明腸道健康者與肥胖或者П-型糖尿病腸道內(nèi)的微生物組成不一樣[12,47]，考慮到腸道微生物在代謝疾病形成過程中的作用，高脂肪進(jìn)食引起的弱炎癥反應(yīng)以及代謝疾病可能與Bifdobacterium的減少有關(guān)。很多研究都證明Bifdobacterium可以減少腸道內(nèi)LPS的水平，LPS與Bifdobacterium的數(shù)量成負(fù)相關(guān)。服用Bifdobacterium可以降低腸道內(nèi)LPS水平并改善腸道的屏障功能[48-50]。Cani等研究證明通過增加腸道內(nèi)的Bifidobacterium spp.可以改善由高脂肪進(jìn)食引起的內(nèi)毒素癥導(dǎo)致的糖尿病的癥狀[51]。

大量的研究表明，益生菌可以通過產(chǎn)生抗菌素，改善腸道屏障功能，競(jìng)爭(zhēng)性排斥等機(jī)制抑制炎癥性反應(yīng)，所以通過使用益生菌，改善宿主慢性炎癥癥狀，有可能對(duì)防治肥胖引起的相關(guān)代謝綜合癥有一定的效果。

4 結(jié)語(yǔ)

盡管目前關(guān)于益生菌在體重控制以及肥胖相關(guān)的一些疾病中的應(yīng)用還比較少，但是最近的一些的文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)使得我們相信益生菌在體重控制方面有著重要的意義。通過使用益生菌改變腸道菌群以及改善肥胖者腸道內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)，從而改善肥胖癥狀以及一些代謝綜合癥具有一定的可行性。而且隨著基因工程技術(shù)以及生物信息學(xué)水平的提高，為進(jìn)一步了解腸道菌群結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)。在以后的研究中，應(yīng)該將更多的工作投入到研究肥胖者腸道菌群，分析肥胖者中Firmicutes和Bacteroidetes的優(yōu)勢(shì)菌群，鑒定出腸道微生物中最能影響宿主代謝結(jié)構(gòu)與宿主代謝變化的重要功能的微生物，從而確定雙歧桿菌屬，尤其是屬于Firmicutes門的乳桿菌屬在體重控制中的作用，為體重控制提供一種新的方法，給所有的肥胖者帶去福音。

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