蔣侃 黃誠 吳標 張晶

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占原發(fā)性肺癌的20%～25%，該類細胞具有特異性生物學行為，惡性程度高，生長數(shù)度快，倍增時間短，分裂指數(shù)高，早期易出現(xiàn)遠處廣泛轉(zhuǎn)移，被認為是一種全身性疾病，由于SCLC的以上生物學特點，化療作為其首選治療方法已經(jīng)得到臨床工作者的共識。SCLC對化療高度敏感，足葉乙甙聯(lián)合鉑類方案化療是廣泛期小細胞肺癌目前最為常用的一線化療方案，一線的化療有效率為60% ～80%，廣泛期中位生存期9～11個月，但大多數(shù)患者會在數(shù)月內(nèi)復發(fā)或疾病進展，且復發(fā)后大多耐藥，目前尚無標準二線化療方案［1］。因此，復發(fā)或進展患者一直是SCLC治療難以突破的瓶頸?，F(xiàn)選取2007年8月至2010年8月在福建省腫瘤醫(yī)院住院的復發(fā)廣泛期小細胞肺癌患者40例，予以伊立替康聯(lián)合洛鉑治療，觀察其療效和不良反應，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標準 ①全部病例均為組織學確診的SCLC，按照美國退伍軍人肺癌協(xié)會小細胞肺癌分期為廣泛期。②根據(jù)

RESIST標準至少有一個可測量病灶。③體力狀況尚好:ECOG評分0～2分，預計生存期大于3個月。④入組前曾接受過足葉乙甙聯(lián)合鉑類一線方案化療，化療結(jié)束6個月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移。⑤血象、肝腎功能、心功能正常，無重要器官病變。

1.2 一般資料 選取2007年8月至2010年8月住院的復發(fā)廣泛期小細胞肺癌患者40例，男性22例，女性18例，年齡50～70歲，中位年齡58歲，ECOG評分0分0例，1分38例，2分2例;距未次化療時間≥3個月的10例，＜3個月的30例。

1.3 治療方法 予以洛鉑35 mg/m2第1天，伊立替康 100 mg/m2第1、8天，每21 d為一周期，化療前均予以5-HT3受體阻滯劑進行預防性止吐治療，每1個周期進行影像學檢查以評價療效。

1.4 療效評價 根據(jù)RECIST 1.0標準對腫瘤客觀緩解率進行評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progression disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)是指CR+PR患者占全組患者的百分率。疾病控制率(disease control rate，DCR)是指CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。無進展生存期(progression free survival，PFS)是指患者從首次用藥到疾病進展或任何原因死亡的時間(以發(fā)生在先的事件計算)。總生存期(overall survival，OS)是指患者首次服藥到任何原因死亡的時間。

1.5 不良反應評價標準 按照美國國立癌癥研究所(NCI)制定的毒性評價標準(common terminology criteria for adverse events，CTC AE)(第3版)。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。PFS和OS采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 療效 所有病例均完成2個周期以上化療，其中CR 0例，PR 14例(35%)，SD 12 例(30%)，PD 14 例(35%)，ORR 35%，DCR 65%，中位PFS 4.2個月，中位OS 7.9個月，1年生存期35%。

2.2 毒副反應［1］主要的毒副反應為血液學毒性及消化道反應(見表1)，其中2～4級的白細胞下降為75%(30/40)，其中3～4級白細胞下降為40%(16/40)，2～4級血小板減低為50%(20/40)，3～4級血小板下降為10%(4/40)，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，腹瀉為較為常見的消化道反應，發(fā)生率為35%(14/40)，其中為1～2級腹瀉，予以洛哌丁胺處理后恢復，惡心發(fā)生率50%(20/40)、嘔吐發(fā)生率30%(12/40)，無3～4級惡心、嘔吐，全組無毒性相關死亡。

表1 伊立替康聯(lián)合洛鉑治療復發(fā)廣泛期SCLC毒副反應(例)

3 討論

伊立替康(CPT-11)是80年代初期從日本Yokokura合成的水溶性喜樹堿類衍生物，是DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，其與Topo IDNA形成的復合物結(jié)合，穩(wěn)定此復合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能從新接合，阻止DNA復制及抑制RNA合成，為細胞周期S期特異性藥物。歐盟及美國FDA已批準CPT-11用于結(jié)直腸癌、胰腺癌以及皮膚癌等治療，并證實其對這些腫瘤均有療效［2］。CPT-11對SCLC有較高療效，對初治患者單藥有效率可達50%，對既往接受過化療患者單藥有效率可達 41%［3，4］，2002年 JOCG 一項Ⅱ期臨床研究報道CPT-11聯(lián)合順鉑對廣泛期SCLC患者療效優(yōu)于經(jīng)典EP方案，且骨髓抑制等不良反應的發(fā)生率低于EP方案［5］。

鉑類藥物為肺癌化療的基礎，洛鉑為1，2-二氨基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，是第3代鉑類抗癌藥，與第一代的DDP和第二代的CBP的抑瘤作用相似，通過形成Pt-GC與Pt-AG鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復制與轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期運行［6］，對乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤級睪丸腫瘤等均有廣譜抗癌活性［7］，與對耐DDP的細胞株仍有一定的細胞毒作用。其主要副作用為骨髓毒性，特別為血小板減少，為劑量限制性毒性，其他常見的副作用為胃腸道反應、腎毒性等，總體說來較順鉑、卡鉑安全性好［8］。

現(xiàn)國外多個針對SCLC的二線治療的臨床試驗顯示拓撲替康、CPT-11、紫杉醇、多西紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、口服VP-16、吉西他濱、諾維本等藥物均有抗SCLC活性［9］。其中CPT-11顯示出較好的療效。CPT-11與鉑類聯(lián)合運用具有協(xié)同或相加作用［10］。本次研究的40例晚期復發(fā)小細胞肺癌患者經(jīng)過至少2周期的CPT-11聯(lián)合洛鉑化療，客觀緩解率35%，疾病控制率65%，中位PFS 4.2個月，中位OS 7.9個月，1年生存期35%，表明CPT-11聯(lián)合洛鉑對于復發(fā)的SCLC是有效的方案。CPT-11聯(lián)合鉑類作為二線治療SCLC，為一線治療失敗的患者，提供了新的選擇［11］，40例患者均有不同程度的毒副反應，經(jīng)過對癥處理后均得到緩解，表明毒副反應可耐受。且二線化療后患者生活質(zhì)量評分明顯高于化療前，再次證實晚期復發(fā)SCLC挽救化療的臨床價值。本次試驗病例有限，尚需大樣本的隨機臨床試驗。

總之，SCLC惡性程度高，進展迅速，化療為其主要的治療方法，CPT-11聯(lián)合洛鉑作為復發(fā)的廣泛期SCLC的二線治療方案，具有較好的療效和安全性。

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