潘俊娣 欽丹萍*

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院1（310053） 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

目前大量研究證實(shí)幽門螺桿菌（H.pylori）與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤等胃內(nèi)疾病的發(fā)生有關(guān)，其亦與許多胃外疾病，如心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝膽疾病、口腔疾病、皮膚病等的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。但目前H.pylori感染與胰腺疾病關(guān)系的報(bào)道國內(nèi)外少見。本文就H.pylori感染與自身免疫性胰腺炎（AIP）、急性胰腺炎（AP）、慢性胰腺炎、胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

一、H.pylori與 AIP

AIP的發(fā)生與多種免疫性疾病有關(guān)，特別是干燥綜合征。有研究[1]證實(shí)HLA DRB1*0405-DQB1*0401基因型與日本人群AIP的發(fā)生有關(guān)。Guarneri等[2]通過硅蛋白研究分析HLA結(jié)合基序，結(jié)果證實(shí)人類碳酸酐酶Ⅱ與 H.pylori的α-碳酸脫水酶具高度有同源性，前者是胰腺免疫病理生理過程中可識別的胰腺外分泌導(dǎo)管細(xì)胞靶抗原之一，后者是H.pylori在胃中生存和繁殖的基礎(chǔ)之一；此外，該同源片段包含HLA DRB1*0405分子結(jié)合基序，說明胃內(nèi) H.pylori感染能誘發(fā)具有遺傳體質(zhì)的個(gè)體發(fā)生AIP。

Kountouras等[3]的組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AIP胰腺外損壞的多樣性一般均涉及消化系統(tǒng)疾病，通過分子模擬宿主結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染的AIP表現(xiàn)為纖維變性和（或）淋巴細(xì)胞浸潤，同時(shí)伴隨T細(xì)胞凋亡異常。AIP患者病理檢查可見大量淋巴細(xì)胞浸潤，胰腺導(dǎo)管周圍CD4+、CD8+T細(xì)胞浸潤，并分泌多種細(xì)胞因子，從而提高HLA-Ⅱ類分子的表達(dá)，導(dǎo)致導(dǎo)管上皮細(xì)胞和導(dǎo)管內(nèi)胰島前體細(xì)胞破壞，引起局部炎性反應(yīng)增強(qiáng)，最終使胰腺內(nèi)、外分泌功能受損。由此可見，H.pylori可能通過誘導(dǎo)自身免疫從而激發(fā)AIP[4]。

二、H.pylori與 AP

目前已知參與AP的炎癥介質(zhì)包括白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子，磷脂酶 A2、血小板活化因子（PAF）、核因子-κB（NF-κB）、一氧化氮（NO）、氧自由基（OFR）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、前列腺素（PG）等均參與了AP以及胰腺外臟器的損害過程。感染H.pylori后，可通過釋放反應(yīng)性氧代謝物、激活的粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放致炎細(xì)胞因子（如 TNF、IL-1、IL-6、IL-8等）、PG、PAF、白三烯類、蛋白水解酶、脂肪水解酶等作用于胰腺微循環(huán)，增加血管通透性，形成血栓和出血，從而導(dǎo)致胰腺壞死[5,6]。

Warzecha等[7]的研究予大鼠夾閉腹腔動(dòng)脈30 min引起內(nèi)臟缺血后，灌輸表達(dá)VacA和 CagA的 H.pylori，內(nèi)臟缺血損傷完全恢復(fù)后，通過微血管夾夾緊脾動(dòng)脈30 min限制胰腺血流（PBF）來誘導(dǎo)AP，分別于移除微血管夾后的第1 h和第 1、3、5、10、21 d處死大鼠，采用尿素酶試驗(yàn)和胃組織學(xué)檢測 H.pylori感染。結(jié)果顯示 H.pylori陽性的AP大鼠PBF和胰腺DNA合成較H.pylori陰性大鼠明顯減少，大鼠胰腺出血、壞死、高度水腫和炎癥細(xì)胞浸潤更嚴(yán)重，血漿IL-1β和IL-10水平明顯升高。說明H.pylori感染增加了缺血性胰腺炎的嚴(yán)重程度，推測細(xì)菌脂多糖類的釋放激活白細(xì)胞，從而加重胰腺和全身的炎癥。

Khan等[8]對50例初發(fā)急性酒精性胰腺炎患者和50名對照組患者檢測血清H.pylori，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組陽性率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但H.pylori感染的急性酒精性胰腺炎患者的病情較重，平均住院日延長。

三、H.pylori與慢性胰腺炎

Dore等[9]對5例血清淀粉酶和脂肪酶中度升高的慢性胰腺炎合并H.pylori陽性患者行 H.pylori根除治療（奧美拉唑+四環(huán)素+甲硝唑+膠體鉍劑），療程10 d。結(jié)果顯示13C-尿素呼氣試驗(yàn)陰性，且第3、6、10、12個(gè)月的隨訪顯示血清胰淀粉酶和脂肪酶水平均處于正常范圍內(nèi)。由此可見，雖然H.pylori感染并不是慢性胰腺炎發(fā)生的惟一因素，但根除H.pylori至少可以減輕慢性胰腺炎的臨床表現(xiàn)。

Rieder等[10]采用 H.pyloriⅠ B128型（野生型）和 B128等基因突變體Ⅳ型（缺陷型）兩種菌株對蒙古沙鼠進(jìn)行連續(xù)灌胃種植5 d，7個(gè)月后，從胃竇和胃體中分離出 H.pylori，以半巢式PCR技術(shù)分析胃竇、胃體中 H.pylori DNA，免疫組化分析胃竇、胃體和胰腺的炎癥和組織學(xué)變化。結(jié)果顯示H.pylori的感染率為95%，8只感染 H.pylori的蒙古沙鼠發(fā)生胃竇透壁性炎癥和慢性胰腺炎，靠近胃竇的胰腺發(fā)生了廣泛間質(zhì)纖維化和炎癥；感染的胃竇和胃體組織中均可檢測到H.pylori DNA，但胰腺中并未發(fā)現(xiàn)。因此推測H.pylori感染并不是慢性胰腺炎發(fā)生的直接因素，其通過誘導(dǎo)胃竇炎癥，進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重胃潰瘍，嚴(yán)重的透壁性炎癥可滲入毗鄰的胰腺中，使胰腺腺泡發(fā)生纖維化從而導(dǎo)致慢性胰腺炎的發(fā)生。

Di Campli等[11]的研究在40例慢性酒精性胰腺炎合并H.pylori感染患者的胃組織活檢中發(fā)現(xiàn)了H.pylori特異性DNA產(chǎn)物，但胰液中并未發(fā)現(xiàn)H.pylori尿素酶C基因序列，推測可能是胰液發(fā)揮抗菌作用，從而限制了H.pylori在胰腺中的定植，但該研究并未涉及H.pylori在慢性胰腺炎中的發(fā)病機(jī)制。

胡艷娟等[12]的研究結(jié)果顯示，與 H.pylori陰性者相比，H.pylori陽性患者血肌酐和尿素氮水平明顯升高，血清白蛋白水平明顯降低，血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、腹痛時(shí)間和住院天數(shù)均明顯延長，1年復(fù)發(fā)率顯著升高。說明H.pylori感染能加重慢性胰腺炎患者的病情，并影響療效，其機(jī)制可能與H.pylori感染能加重慢性胰腺炎患者腎功能損害、降低患者血清白蛋白水平有關(guān)。

對于H.pylori感染導(dǎo)致的慢性胰腺炎是否會(huì)進(jìn)展為胰腺癌，目前尚缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

四、H.pylori與胰腺癌

Jesnowski等[13]的研究中，慢性胰腺炎、AIP和胰腺癌患者接受內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)的同時(shí)收集胰液和胰腺活檢組織，采用巢式PCR技術(shù)均未檢測到 H.pylori DNA，說明雖然H.pylori感染與胰腺癌有一定的關(guān)聯(lián)，但H.pylori可能并不是通過直接作用于胰腺組織而使胰腺發(fā)生癌變。H.pylori感染導(dǎo)致高胃泌素血癥或使胃壁對胃泌素的敏感性增加，造成胃十二指腸胃酸過多，刺激基礎(chǔ)胰液分泌增加以及胰腺碳酸氫鹽產(chǎn)生，促進(jìn)胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生。胰腺上皮細(xì)胞暴露于由呼吸道和胃腸道攝入形成的N-亞硝基致癌物環(huán)境中而逐漸激活致癌物[14]。Risch等[15]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)非O型血胰腺癌患者與H.pylori感染的關(guān)系更為密切。

Takayama等[16]的研究發(fā)現(xiàn) H.pylori感染后胰腺細(xì)胞IL-8、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、NF-κB、激活蛋白-1（AP-1）活性和血清反應(yīng)元件（SRE）分泌增多，同時(shí)以蛋白質(zhì)印跡法檢出胰腺癌細(xì)胞中存在CagA。說明與誘發(fā)胃癌的機(jī)制相似，H.pylori感染亦有誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞惡化的潛能。

竇逾常等[17]采用ELISA法檢測85例胰腺癌患者和136例健康對照者血清中H.pylori-IgG抗體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺癌組H.pylori感染率明顯高于健康對照組（63.5%對47.1%），胰腺癌患者CagA+VacA+H.pylori菌株感染率明顯高于CagA-VacA-H.pylori菌株（34.1%對12.9%）。說明 H.pylori感染可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一，尤其CagA+VacA+H.pylori菌株感染與胰腺癌的關(guān)系更為密切，可能是由于H.pylori感染改變了上消化道生理學(xué)而導(dǎo)致胰腺對致癌物質(zhì)的易感性增強(qiáng)所致。朱喜成等[18]的研究發(fā)現(xiàn)不同部位胰腺癌之間H.pylori抗體陽性率無明顯差異，提示H.pylori感染與胰腺癌發(fā)生的部位無關(guān)。

而Lindkvist等[19]的一項(xiàng)前瞻性研究中，采用ELISA法檢測血清 H.pylori，Logistic回歸分析顯示 H.pylori感染與胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)缺乏關(guān)聯(lián)。de Martel等[20]的納入128992例胰腺癌患者和對照組患者的回顧性研究中，通過檢測血清 H.pylori抗體和相關(guān)CagA蛋白，亦發(fā)現(xiàn) H.pylori感染與胰腺癌的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。

五、總結(jié)

目前H.pylori感染與胰腺疾病的關(guān)系仍存在諸多爭議，如 H.pylori與胰腺炎的關(guān)聯(lián)、H.pylori感染是否易導(dǎo)致胰腺疾病、胰腺疾病患者是否易感染 H.pylori等。由于H.pylori的具體作用機(jī)制至今仍未完全闡明，相關(guān)研究亦不多見，因此仍需行進(jìn)一步臨床和實(shí)驗(yàn)研究，以指導(dǎo)臨床思維和用藥。

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