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        關(guān)于制藥設(shè)備驗證的探討

        2011-03-19 23:28:21
        武漢輕工大學(xué)學(xué)報 2011年3期
        關(guān)鍵詞:生產(chǎn)工藝制藥制造商

        陳 俊

        (武漢中原瑞德生物制品有限責(zé)任公司,湖北武漢430023)

        我國實施GMP認證制度已經(jīng)十多年了,制藥企業(yè)在GMP管理方面都有了很大程度的提高。隨著新版GMP[1]的出臺,制藥企業(yè)面臨著更大的機遇和挑戰(zhàn),GMP管理需與國際相應(yīng)規(guī)范接軌,對各項管理提出了更高的要求。相對舊版GMP而言,新版GMP對確認和驗證提出了更明確、更具體的要求。驗證是建立一個書面的證據(jù),保證用一個特殊的過程來始終如一地生產(chǎn)產(chǎn)品,是保證符合客戶預(yù)先確定規(guī)格的質(zhì)量特性。制藥設(shè)備的驗證是藥品生產(chǎn)工藝驗證的重要環(huán)節(jié),搞好制藥設(shè)備驗證的重要性不言而喻。

        1 制藥設(shè)備驗證及其實施

        1.1 驗證的原則

        制藥企業(yè)作為制藥設(shè)備驗證的實施主體,在設(shè)備投入使用前就應(yīng)完成設(shè)備驗證。驗證雖與設(shè)備制造商無直接關(guān)系,但是相對于制藥企業(yè)而言設(shè)備制造商對設(shè)備材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、性能等有非常透徹的認識。再加上設(shè)備制造的專業(yè)性,每種制藥生產(chǎn)設(shè)備、公用工程設(shè)備等都是專門的設(shè)備制造商生產(chǎn)的,由于這些設(shè)備制造商長期專門生產(chǎn)、研究開發(fā)同一類制藥設(shè)備,對所生產(chǎn)的設(shè)備的屬性有非常深刻的認識,其優(yōu)勢非常顯著,獨特性難以取代。同時對于設(shè)備制造商來說,驗證是產(chǎn)品被認知的一種市場競爭和質(zhì)量評價的方式,因而無論從哪一方面說設(shè)備制造商都應(yīng)該積極主動地參與驗證。

        1.2 驗證的目的

        “文件化”是實施GMP管理中最重要、最基本的方法,它強調(diào)數(shù)據(jù)管理的溯源性、真實性,保證與藥品相關(guān)的任何活動無論從技術(shù)管理角度還是從質(zhì)量評價角度都有確切的根據(jù)。因此驗證要求對制藥設(shè)備的各項確認活動均要有文件證明,使制藥設(shè)備的設(shè)計、安裝、運行和性能的確認過程確實受到控制及文件化形式的確認。

        1.3 驗證的范圍

        應(yīng)該嚴格依照GMP要求結(jié)合制藥設(shè)備和制藥工藝的特點來確定。一般來說直接或間接接觸藥品的;涉及各種藥物性狀、劑型;有關(guān)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制、清洗、消毒或滅菌、安全和數(shù)據(jù)真實性的制藥設(shè)備都必須進行驗證

        1.4 驗證的步驟

        要對設(shè)備進行驗證,就必須設(shè)計出一套詳實、周密的驗證方案及有效的測試(Test)方法。一套完整的設(shè)備驗證方案通常包含4個部分[2-3]:設(shè)計確認,安裝確認,運行確認,及性能確認。

        1.4.1 設(shè)計確認DQ

        GMP的核心思想之一就是“藥品的質(zhì)量不是檢驗出來的,是生產(chǎn)出來的,更是設(shè)計出來的”,這里提到的設(shè)計既包括生產(chǎn)工藝的設(shè)計,同時也包括和生產(chǎn)工藝密切相關(guān)的制藥設(shè)備的設(shè)計。好的生產(chǎn)工藝只有依托于與該工藝具有良好適應(yīng)性的制藥設(shè)備才能生產(chǎn)出質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。然而在以往的工作中,制藥企業(yè)往往忽視了設(shè)計確認的重要性,導(dǎo)致所用設(shè)備有各種各樣不盡人意之處,經(jīng)多種措施補救,雖費時、費力、費錢但效果仍不一定理想。因此,制藥企業(yè)必須認識到設(shè)計確認是制藥設(shè)備驗證工作中最基礎(chǔ)也是最重要的一環(huán),根據(jù)生產(chǎn)工藝對設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)的特定要求開展設(shè)計確認工作。

        設(shè)計是設(shè)備選型、供應(yīng)商選擇等設(shè)備采購的前期工作,通常指對待訂購設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適應(yīng)性的審查及對供應(yīng)廠商的選定。設(shè)計確認的原則只有一個,就是要符合GMP并滿足使用要求。設(shè)計確認是對設(shè)備的設(shè)計與選型的確認。內(nèi)容包括對設(shè)備的性能、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、零件、計量儀表和供應(yīng)商等的確認。

        做好設(shè)計確認的前提是有一個滿足制藥工藝技術(shù)前期提出的用戶需求說明書(User Requirements Specification,即URS)。URS是回答做什么、做到什么樣目標(biāo)的書面文稿,是選型、采購、驗證、投入使用的綱領(lǐng)性指導(dǎo)文件,是設(shè)備供應(yīng)商設(shè)計、制造設(shè)備的依據(jù),良好的URS不僅考慮工藝要求,而且考慮與GMP的符合性及驗證要求。URS一般由用戶自己單獨編寫,先由工藝技術(shù)人員和工藝設(shè)計工程師以工藝圖形(表),配以文字、參數(shù)等形式提交給設(shè)備管理工程師,最終由設(shè)備管理工程師完成URS;也可以由設(shè)備供應(yīng)商編寫。URS需經(jīng)用戶使用部門、驗證人員、質(zhì)量部門共同審批。

        依據(jù)URS進行設(shè)備的選型及論證材料應(yīng)齊全,符合GMP和生產(chǎn)工藝的要求。文件材料應(yīng)包括以下內(nèi)容。

        (1)設(shè)備選型應(yīng)符合國家現(xiàn)行政策法規(guī);應(yīng)符合現(xiàn)行GMP要求;能保證藥品生產(chǎn)工藝要求。

        (2)設(shè)備性能參數(shù)應(yīng)符合國家、行業(yè)或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn);性能參數(shù)應(yīng)先進、合理并具有較明顯的技術(shù)優(yōu)勢;設(shè)備結(jié)構(gòu)應(yīng)簡潔、合理、安全;設(shè)備應(yīng)易于操作、維護、檢修。

        (3)制定完整、符合國家標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)并能指導(dǎo)生產(chǎn)的技術(shù)文件。

        (4)設(shè)備制造商、設(shè)備供應(yīng)商應(yīng)有相應(yīng)的資質(zhì)。

        (5)制造設(shè)備使用的材料特別是與物料直接接觸部位的材料、設(shè)備的結(jié)構(gòu)功能應(yīng)符合生產(chǎn)工藝和GMP要求,設(shè)備供應(yīng)商應(yīng)出具材料質(zhì)量保證書或化學(xué)分析報告。

        (6)制造商質(zhì)量檢驗部門應(yīng)依據(jù)技術(shù)文件、性能參數(shù)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗并符合出廠條件。

        1.4.2 安裝確認lQ

        設(shè)備安裝確認主要包括對文件檢查和建檔,檢查設(shè)備、附件齊全,檢查和驗收設(shè)備的安裝,確認設(shè)備安裝符合設(shè)計要求并用文件形式證明設(shè)備的存在。安裝確認是對設(shè)備安裝的程序、文件、方法和安裝結(jié)果進行評價的文件化工作,不能簡單地用設(shè)備制造商或供應(yīng)商對設(shè)備的安裝調(diào)試代替、充數(shù)。

        設(shè)備安裝前應(yīng)確認這些文件和材料:設(shè)備采購合同、開箱驗收記錄、使用說明書、出廠合格證、材質(zhì)證明、儀表合格證、備品清單及與之相吻合的備品、與采購合同一致的附件。

        設(shè)備安裝要有充足的空間,并符合藥品生產(chǎn)和GMP的要求。

        設(shè)備安裝要有必要公用介質(zhì)(水、電、氣等)連接,輔助配套設(shè)施應(yīng)完備、能支持設(shè)備的正常運行。設(shè)備的保護裝置應(yīng)安裝到位。

        設(shè)備安裝后,需確認設(shè)備安裝符合設(shè)計和出廠要求,最后形成文件來證明設(shè)備的存在。

        IQ一般由設(shè)備制造商、設(shè)備供應(yīng)商與制藥企業(yè)共同參與,在安裝完后對設(shè)備做現(xiàn)場安裝后的測試。

        安裝確認后應(yīng)編制與該設(shè)備有關(guān)的各項標(biāo)準(zhǔn)操作細則(SOP)的草案,對操作人員進行培訓(xùn)與考核,培訓(xùn)與考核的情況要進入人員培訓(xùn)檔案。

        1.4.3 運行確認OQ

        通過設(shè)備空載運行實驗觀察運轉(zhuǎn)是否能達到設(shè)備的出廠設(shè)計參數(shù)要求,檢查和測試設(shè)備運行、操作和控制性能能否滿足制藥生產(chǎn)工藝需要。并以文件形式證實制藥設(shè)備符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的要求。

        運行確認不能等同于設(shè)備制造商(供應(yīng)商)進行的運行調(diào)試,制藥企業(yè)在運行確認中對設(shè)備運行效果進行認定,還必須按照藥品的生產(chǎn)工藝要求確定設(shè)備的使用參數(shù),參數(shù)確定完畢后依照程序修訂安裝確認后應(yīng)編制的與該設(shè)備有關(guān)的各項標(biāo)準(zhǔn)操作細則(SOP)的草案并定稿。

        1.4.4 性能確認PQ

        性能確認PQ是模擬生產(chǎn)的過程,由制藥企業(yè)按照藥品生產(chǎn)工藝要求進行模擬或?qū)嶋H生產(chǎn)運行,驗證設(shè)備功能的適應(yīng)性、安全性和可重復(fù)性。確認用此設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品能保持穩(wěn)定的符合要求的質(zhì)量,包括藥品內(nèi)在質(zhì)量、外觀質(zhì)量、包裝質(zhì)量、藥品安全性、設(shè)備控制精度和準(zhǔn)確性、設(shè)備負載運行的可靠性和必要時的挑戰(zhàn)性試驗、工藝重現(xiàn)性試驗等,并且必須符合GMP及其他要求。最終做出性能確認的文字結(jié)論。這項確認是設(shè)備驗證及質(zhì)量否決的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。

        性能確認一般應(yīng)連續(xù)做三批模擬或?qū)嶋H生產(chǎn)運行,檢查設(shè)備性能的連續(xù)穩(wěn)定情況。

        1.4.5 驗證的結(jié)論

        至此,使用者就可整理、匯總上述各步驟中的記錄和文件,起草驗證報告,報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組。驗證領(lǐng)導(dǎo)小組對驗證結(jié)果進行評價和建議,做出驗證結(jié)論,對于驗證合格的制藥設(shè)備發(fā)放驗證證書,并確定該設(shè)備的再驗證周期,對于驗證不合格的設(shè)備則需調(diào)查,找出原因,然后提出改進或處理建議。

        經(jīng)批準(zhǔn)的驗證報告和驗證證書將是涉及該設(shè)備的生產(chǎn)工藝驗證中的重要文件。

        2 驗證狀態(tài)維護

        GMP要求設(shè)備、工藝或系統(tǒng)始終處于“驗證的”和“受控的”狀態(tài),因此制藥設(shè)備的驗證狀態(tài)維護是非常重要的。制藥設(shè)備的驗證狀態(tài)的維護包括以下幾種情況:

        2.1 變更控制驗證

        設(shè)備或公用工程系統(tǒng)大修后或有重大變更時、與設(shè)備有關(guān)的SOP有重要修改時、與設(shè)備有關(guān)的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時、與設(shè)備有關(guān)的原輔料發(fā)生變更時、趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差時等等情況下都應(yīng)進行設(shè)備變更控制驗證。

        2.2 回顧性驗證

        設(shè)備經(jīng)過一段時間的使用后必然會積累大量記錄和數(shù)據(jù),這些記錄和數(shù)據(jù)就是設(shè)備回顧性驗證的基礎(chǔ),設(shè)備回顧性驗證要做的主要工作是趨勢分析,尋找是否有趨勢性的系統(tǒng)性偏差,以文件的形式確認設(shè)備的連續(xù)穩(wěn)定情況。

        2.3 再驗證。

        設(shè)備正常使用到規(guī)定期限后應(yīng)組織再驗證。

        總而言之,驗證狀態(tài)維護就是制藥企業(yè)應(yīng)在制藥生產(chǎn)設(shè)備更新、重新啟用、重大維修或技術(shù)改造后以及正常使用到規(guī)定期限后都對設(shè)備重新組織驗證;在驗證過程中應(yīng)注意驗證方案、驗證內(nèi)容的合理性、完善性,增強驗證的可靠性。

        3 結(jié)束語

        藥品質(zhì)量最終通過藥品生產(chǎn)決定,藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證很大程度上依賴于制藥企業(yè)所使用的制藥設(shè)備的情況。因而搞好制藥設(shè)備的驗證工作是生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品的重要前提之一。藥品生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)備驗證應(yīng)該是一套完整、實用的文件,驗證文件包括用戶需求說明書(URS)、驗證方案、驗證報告等。設(shè)備驗證是藥品生產(chǎn)工藝驗證的基礎(chǔ)之一,對藥品生產(chǎn)而言至關(guān)重要,嚴格按照GMP對制藥設(shè)備進行驗證是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要一環(huán)。

        [1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,2010年修訂[EB/OL].[2011-02-12]new xinhuanet com/hea/th C_121070561.htm.

        [2] 白慧良,李武臣,葉瑛瑛.藥品生產(chǎn)驗證指南[M]北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003.

        [3] JB/T 20091-2007,制藥機械(設(shè)備)驗證導(dǎo)則[S].

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