王震華 熊光蘇 楊川華 王勇峰 吳叔明*

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

幽門螺桿菌（H.pylori）感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤的重要病因。目前推薦的H.pylori初次根除方案為抑酸劑或鉍劑聯(lián)合兩種抗生素如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素等。盡管該方案的有效率較高，但仍有近20%的患者根除失敗[1]，近年一線三聯(lián)療法的根除失敗率日益增高?？股啬退幨窃斐筛〉闹饕颍渲锌死顾睾图紫踹虻哪退巻栴}尤為突出[2～5]，更換敏感抗生素以行補救治療是解決上述問題的關(guān)鍵。本研究應用含多西環(huán)素的四聯(lián)方案補救治療H.pylori初次根除失敗的患者，旨在評價其有效性和安全性。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)收集2010年4～11月上海仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科H.pylori初次根除失敗的患者37例，其中男13 例，女 24 例，年齡 28～58 歲，平均（47.0±8.7）歲。所有入選者均符合下列標準：①胃鏡聯(lián)合組織病理學檢查診斷為消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎或非潰瘍性消化不良；②快速尿素酶試驗證實H.pylori陽性；③初次治療方案為質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）/枸櫞酸鉍鉀（標準劑量）＋阿莫西林（1000 mg）/甲硝唑（400 mg）＋克拉霉素（500 mg），2 次/d×7 d；④初次治療結(jié)束4周后復查13C-尿素呼氣試驗（UBT）陽性，提示初次根除失敗。本研究經(jīng)倫理委員會批準，所有入選者均知情同意。

二、方法

1.藥物：埃索美拉唑鎂腸溶片（20 mg/粒，阿斯利康制藥有限公司），枸櫞酸鉍鉀（110 mg/粒，蘇州東瑞制藥有限公司），多西環(huán)素[100 mg/粒，永信藥品工業(yè)（昆山）有限公司]，阿莫西林（500 mg/粒，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司）。

2.治療方案：四聯(lián)補救治療方案為埃索美拉唑（20 mg）＋枸櫞酸鉍鉀（220 mg）＋多西環(huán)素（100 mg）＋阿莫西林（1000 mg），2 次/d×10 d，于初次治療失敗1個月后進行。

3.H.pylori根除情況評估：所有患者于補救治療結(jié)束4周后復查13C-UBT以評估 H.pylori根除情況。陰性者為補救治療成功，陽性者為補救治療失敗。

4.不良反應評估：補救治療結(jié)束時和結(jié)束4周后隨訪，了解患者有無口腔異味、納差、便秘、腹瀉、皮疹等不良反應。

三、統(tǒng)計學分析

應用SAS 6.12統(tǒng)計軟件，H.pylori根除率的分析采用意向治療（ITT）分析和符合方案（PP）分析。

結(jié) 果

一、一般情況

4例（10.8%）女性患者失訪，其余33例患者完成治療、根除情況評估和2次隨訪并納入統(tǒng)計分析，其中男13例，女20例。

二、H.pylori根除率

33例患者于補救治療結(jié)束4周后復查13CUBT，25例 H.pylori陰性，提示補救治療成功，其中男11例，女14例；8例 H.pylori陽性，提示補救治療失敗，其中男2例，女6例。補救治療ITT分析根除率為 67.6%（95%CI：52.5%～82.6%），PP 分析根除率為 75.8%（95%CI：61.7%～90.3%）。

三、不良反應

33例完成2次隨訪的患者中，21例（63.6%，男9例，女12例）于首次隨訪時報告藥物不良反應，15例口腔異味，5例納差，1例便秘；所有不良反應均較輕微，停藥后即消失，第2次隨訪時均無不良反應。其余12例患者兩次隨訪均未報告口腔異味、納差、便秘、腹瀉、皮疹等不良反應。

討 論

根除H.pylori是治療慢性活動性胃炎、消化性潰瘍等的關(guān)鍵，但MaastrichtⅢ共識推薦的初次根除方案失敗率較高，接近20%[1]。近年，國內(nèi)外兒童和成人的H.pylori原發(fā)耐藥率呈上升趨勢。目前觀點認為甲硝唑的高原發(fā)耐藥率是初次根除失敗的主要原因，而克拉霉素的高繼發(fā)耐藥率則是補救治療失敗的主要原因。西班牙2002～2006年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，35.7%的兒童對甲硝唑耐藥，54.6%對克拉霉素耐藥，17.2%對甲硝唑和克拉霉素雙重耐藥[2]。2002～2005年期間，國內(nèi)浙江地區(qū)兒童對甲硝唑的耐藥率從31.8%上升至51.8%[3]。來自愛爾蘭的研究[4]發(fā)現(xiàn)，當?shù)爻扇藢紫踹蚝涂死顾氐脑l(fā)耐藥率分別為31.5%和13.2%，雙重耐藥率為8.6%。在臺灣地區(qū)，甲硝唑和克拉霉素的原發(fā)耐藥率分別為26.7%和10.6%；在含克拉霉素的初次根除方案治療失敗者中，繼發(fā)耐藥率大幅上升，高達78.7%[5]。因此更換敏感抗生素是補救治療成功的關(guān)鍵。

多西環(huán)素由土霉素經(jīng)6α位脫氧所得，是一種半合成四環(huán)素類抗生素，制品為鹽酸鹽半乙醇半水合物，屬廣譜抑菌劑，高濃度時具有殺菌作用。國內(nèi)學者早在上世紀90年代即開始探索多西環(huán)素根除H.pylori的作用，臨床研究[6]顯示多西環(huán)素聯(lián)合枸櫞酸鉍的療效不甚理想，H.pylori根除率僅為16.3%。近年來隨著配伍方案的優(yōu)化，多項研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素可安全、有效地用于H.pylori初次和補救治療。其中多西環(huán)素聯(lián)合奧美拉唑、阿莫西林-克拉維酸鉀的初次根除率達68%[7]。予兩次根除失敗者多西環(huán)素聯(lián)合奧美拉唑、枸櫞酸鉍、阿莫西林四聯(lián)補救根除治療方案，H.pylori根除率高達92%[8]。上述研究表明多西環(huán)素的藥物配伍是影響最終根除率的關(guān)鍵。盡管阿莫西林的應用較為廣泛，但H.pylori對該藥的原發(fā)和繼發(fā)耐藥均較少見[8,9]，故多西環(huán)素配伍阿莫西林適合作為補救方案中抗生素之選。枸櫞酸鉍以其高密度膠體狀結(jié)構(gòu)與H.pylori的細胞壁脂質(zhì)層緊密締結(jié)，可影響脂質(zhì)層合成，由此導致細菌死亡，該機制獨立于細菌的耐藥變異。PPIs可提高胃內(nèi)pH值，為酸敏感類抗生素阿莫西林發(fā)揮藥效提供了前提條件。故本研究以多西環(huán)素聯(lián)合埃索美拉唑、枸櫞酸鉍鉀和阿莫西林補救根除 H.pylori，結(jié)果示根除率約70%，盡管不良反應發(fā)生率較高，但多較輕微，且停藥后可迅速消失，因此總體安全性良好。

MaastrichtⅢ共識推薦將含鉍劑的四聯(lián)療法作為首選補救方案，其中PPIs（bid）＋枸櫞酸鉍鉀（120 mg qid）＋甲硝唑（500 mg tid）＋四環(huán)素（500 mg qid），至少1周的應用較為廣泛，該方案的加權(quán)平均根除率為77.2%[10]。本研究所采用的四聯(lián)方案與MaastrichtⅢ共識推薦的補救方案根除率相仿，不良反應輕微且可逆，表明含多西環(huán)素的四聯(lián)補救方案安全、有效，可作為 H.pylori初次根除失敗后補救治療的備選方案。

1 Malfertheiner P,Megraud F,O’Morain C,et al.Current concepts in the management ofHelicobacter pylori infection:the MaastrichtⅢ Consensus Report.Gut,2007,56(6):772-781.

2 Agudo S,Alarcón T,Cibrelus L,et al.High percentage of clarithromycin and metronidazole resistance in Helicobacter pyloriclinicalisolates obtained from Spanish children.Rev Esp Quimioter,2009,22(2):88-92.

3 胡華建,陳潔,顏偉慧,等.兒童體內(nèi)幽門螺桿菌甲硝唑耐藥狀況及體外誘導耐藥的研究.中華兒科雜志,2007,45(10):765-768.

4 O’connor A,Taneike I,Nami A,et al.Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in Ireland.Eur J Gastroenterol Hepatol,2010,22(9):1123-1127.

5 Chang WL,Sheu BS,Cheng HC,et al.Resistance to metronidazole, clarithromycin and levofloxacin of Helicobacter pylori before and after clarithromycin-based therapy in Taiwan.J Gastroenterol Hepatol,2009,24(7):1230-1235.

6 蕭樹東,劉文忠,夏德凰,等.膠體次枸櫞酸鉍合并交沙霉素或強力霉素兩聯(lián)療法根除幽門螺桿菌研究.胃腸病學,1997,2(1):27-29.

7 Taghavi SA,Jafari A,Eshraghian A.Efficacy of a new therapeuticregimen versustworoutinelyprescribed treatmentsforeradication of Helicobacterpylori:a randomized,double-blind study ofdoxycycline,coamoxiclav,and omeprazole in Iranian patients.Dig Dis Sci,2009,54(3):599-603.

8 Cammarota G,Martino A,Pirozzi G,et al.High efficacy of 1-week doxycycline-and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided, third-line treatment approach forHelicobacterpyloriinfection.Aliment Pharmacol Ther,2004,19(7):789-795.

9 Ben Mansour K,Burucoa C,Zribi M,et al.Primary resistance to clarithromycin, metronidazole and amoxicillin of Helicobacter pylori isolated from Tunisian patients with peptic ulcers and gastritis:a prospective multicentre study.Ann Clin Microbiol Antimicrob,2010,9:22.

10 Gisbert JP,Pajares JM.Review article:Helicobacter pylori‘rescue’ regimen when proton pump inhibitor-based triple therapies fail.Aliment Pharmacol Ther,2002,16(6):1047-1057.