李永標

(廣西崇左市人民醫(yī)院外科三病區(qū)，崇左市 532200)

介入治療是目前治療肝癌的重要方法，尤其對無法手術(shù)切除的肝癌患者已成為首選的治療手段。經(jīng)動脈熱灌注化療栓塞治療肝癌是將腫瘤的溫熱療法與介入治療結(jié)合，已成為近年新的腫瘤治療方式。2008年5月至2011年1月我院采用肝動脈介入性熱灌注化療栓塞治療不能切除的原發(fā)性肝癌39例，取得了較好的療效，報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2008年5月至2011年1月，在我院住院的不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者39例，其中男33例，女6例，年齡23～72歲，平均45.28歲。按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2003年第六版肝癌分期標準，Ⅱ期9例，Ⅲ期23例，Ⅳ期7例。伴門靜脈左支癌栓5例，右支癌栓7例。肝功能Child-Pugh分級:A級28例，B級11例;Karnofsky評分均≥70分，預(yù)計生存期＞3個月。每例至少接受治療2次。所有病例均經(jīng)病史、癥狀、實驗室檢查和B超、CT等影像學(xué)檢查確診。

1.2 治療方法 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)一側(cè)股動脈置入動脈鞘，在電視透視引導(dǎo)下將5F RH導(dǎo)管或Cobra導(dǎo)管選擇性置于肝動脈左支或右支，如腫瘤分布于兩葉，則置管于肝固有動脈，部分插管困難的病例使用微導(dǎo)管進行插管。行數(shù)字減影血管造影，確定插管到位后，將表阿霉素(50 mg)、絲裂霉素(8 mg)、5-氟尿嘧啶(750～1 000 mg)用生理鹽水或葡萄糖稀釋后，用介入熱灌注治療機(珠海和佳，HGC-3000)進行灌注，設(shè)置加熱溫度55℃～60℃，灌注速度36 ml/min。將順鉑(60～90 mg)與10～20 mL的超液態(tài)碘化油進行乳化，在灌注上述化療藥物過程中，將約1/3碘化油注入腫瘤血管，熱灌注結(jié)束后用余下碘化油進行栓塞，將腫瘤血管完全充填后，用明膠海綿微粒栓塞相應(yīng)的腫瘤供血小動脈。治療中嚴密監(jiān)測生命體征，予以止吐等對癥處理。部分病例術(shù)中出現(xiàn)明顯的肝區(qū)疼痛或腹痛，可經(jīng)導(dǎo)管注入2%利多卡因注射液5～10 mL。

1.3 療效評價 根據(jù)首次治療前及第二次治療后4～6周CT檢查，參照《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的肝癌療效標準進行評價，近期療效判斷分為四級:腫瘤病灶最大的兩個相互垂直直徑的乘積縮小(壞死)≥50%為顯效;縮小(壞死) 25%～50%為有效;縮小(壞死)＜25%或增大≤50%為穩(wěn)定;增大＞50%或出現(xiàn)新病灶為進展，以顯效和有效為總有效率。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 39例原發(fā)性肝癌中經(jīng)治療后顯效8例(20.5%)，有效14例(35.9%)，穩(wěn)定15例(38.5%)，進展2例(5.1%)?？傆行蕿?6.4%。治療前甲胎蛋白(AFP)≥200 μg/L的患者23例，2個治療周期后下降＞50%者16例，其中11例恢復(fù)正常。

2.2 不良反應(yīng) 治療時大部分病例出現(xiàn)不同程度的肝區(qū)灼熱感或全身發(fā)熱，伴輕微出汗，心率升高6～20次/min不等，不需處理可好轉(zhuǎn)。3例治療時心率下降至40次/min以下，靜注阿托品后恢復(fù)正常。18例治療時出現(xiàn)明顯的肝區(qū)疼痛或腹痛，經(jīng)導(dǎo)管注入利多卡因后緩解。5例出現(xiàn)胸悶、心悸、呼吸困難、出冷汗等不適，對癥處理后癥狀緩解，可以繼續(xù)進行治療。治療后的毒副反應(yīng)主要為肝腎功能異常、消化道反應(yīng)和血象異常。38例出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐，32例谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，29例出現(xiàn)膽紅素升高，26例白細胞減少。毒性反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ級為主，經(jīng)處理后均有好轉(zhuǎn)。

3 討論

對中晚期原發(fā)性肝癌，目前主要采取介入治療為主的綜合治療模式，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前較普及的治療肝癌的有效介入療法［1］，已成為不可切除的中晚期肝癌的首選治療方法。但TACE總體療效仍不甚滿意，根據(jù)日本的統(tǒng)計，手術(shù)切除的5年生存率為40.8%，而TACE則為8.0%［2］。另有文獻［3］報道原發(fā)性肝癌經(jīng)TACE治療的1、3、5年生存率分別在50%、20%和6%。任何一種單一治療模式，都難以治愈肝癌，提高肝癌總體療效依賴于綜合治療已成共識。近年來，腫瘤熱療受到人們的重視。研究表明［4］，腫瘤組織細胞在43℃即出現(xiàn)不可逆損害。另外，熱能夠促進化療藥物與癌靶細胞結(jié)合，并使其活性增強，可以改變癌細胞膜的通透性［5］，有利于化療藥物滲入腫瘤細胞內(nèi)，增強對癌細胞的殺傷作用。

肝動脈介入性熱灌注化療栓塞治療中晚期肝癌集熱療、化療、栓塞為一體，是在熱化療及TACE的基礎(chǔ)上發(fā)展而成，其治療機制［6］:①使腫瘤區(qū)域的藥物濃度較全身靜脈給藥高數(shù)倍甚至數(shù)十倍;②高濃度的化療藥物能克服腫瘤細胞的耐藥性，從而更好的發(fā)揮抗癌作用;③升溫(42℃～43℃)本身即可引起細胞損傷，強化了抗癌藥的作用;④碘化油動脈栓塞，促使腫瘤細胞缺血、變性、壞死，增加對化療藥物的敏感性，延長化療藥物在腫瘤區(qū)域的滯留時間，提高抗癌療效。本組資料中，我們采取熱灌注－碘化油栓塞－熱灌注－碘化油及明膠海綿栓塞的“夾心面包”式栓塞的方法，以減慢腫瘤內(nèi)血流，提高瘤內(nèi)溫度，延長化療藥物滯留時間，最大程度發(fā)揮熱化療栓塞治療機理，提高治療效果。有效的熱化療需要兩個條件［6］:①把腫瘤組織加熱到有效治療溫度(42.5℃ ～45℃);②保持一定的時間(30～60 min)。治療中，我們根據(jù)室溫等情況設(shè)計化療藥物加熱溫度55℃～60℃(體外室內(nèi)常溫下試驗，導(dǎo)管口出水溫度約43℃～45℃)，加上導(dǎo)管置入體內(nèi)后體溫及血流沖刷等因素的影響，估計注入瘤體內(nèi)的溫度可在43℃以上(目前還沒有一種安全可行的方法控制靶區(qū)溫度，只能采取體外模擬控溫的方法)。我們將需要灌注的化療藥物分別用葡萄糖或生理鹽水稀釋，設(shè)計灌注速度為36ml/min，保證熱灌注時間保持在40～60min以上。間隔40～50 d行第二次治療時主要以熱灌注化療為主，視瘤內(nèi)碘油存留情況，使用小劑量碘油進行化療栓塞，延長化療藥物在瘤內(nèi)的存留時間。國內(nèi)有學(xué)者報道［7］，單純肝動脈熱化療栓塞的腫瘤完全壞死率、初次復(fù)發(fā)率及1年生存率分別為17.6%、38.2%和47.1%。本組病例經(jīng)2次治療后復(fù)查CT評價近期療效，總有效率為56.4%，復(fù)查 AFP有69.6%下降＞50%，其中11例恢復(fù)正常。

熱灌注化療治療不良反應(yīng)主要是熱能引起的灼熱感、心率加快、出汗等，一般不需處理。必要時適當調(diào)整加熱溫度及灌注速度可緩解癥狀。治療后的不良反應(yīng)主要為化療藥物的急性、亞急性毒性反應(yīng)，常見的為惡心、嘔吐(97.4%)、肝腎功能損害、血象異常，腹痛亦常見(64.1%)，總體反應(yīng)較輕，以Ⅰ、Ⅱ級為主，經(jīng)治療后均有所好轉(zhuǎn)。有學(xué)者報道［8］，介入性熱化療栓塞方法治療肝癌能顯著提高療效，延長生存時間，而術(shù)后肝功能改變和毒副反應(yīng)方面與常溫組無顯著差異。

本組資料顯示，熱灌注化療栓塞治療中晚期肝癌有較好的近期療效，不良反應(yīng)主要為化療藥物毒性反應(yīng)，可以耐受。但目前開展例數(shù)尚少，其遠期療效及對生存期的影響有待進一步觀察。

［1］ 黃潔夫，李紹強，梁力建，等.肝動脈化療栓塞在原發(fā)性肝癌治療中的地位和作用［J］.中華肝膽外科雜志，2000，6(1):311－333.

［2］ 湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)(第2版)［M］.上海:復(fù)旦大學(xué)出版社，2008:756.

［3］ Loc M，Ngan H，Tso WK，et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2002，35(5):1164－1171.

［4］ Chen ZX，Chen JP，Peng DS，et al.Treatment of cancerous ascites and radical gastrectomy with intraperitoneal hyperthermic double distilled water and cis-diaminodichloro-platinum perfusion［J］.China Natl J New Gastroenterol，1997，14(3):246－249.

［5］ Cho HK，Lush RM，Bartlett DL，et al.Pharmacokinetics of cisplatin administered by continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CH-PP)to patients with peritoneal carcinomatosis［J］.J Chin Pharmacol，1999，39(3):394－397.

［6］ 王洪武，楊仁杰.腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)(第1版)［M］.北京:科學(xué)技術(shù)出版社，2007:348.

［7］ 張文兵，王宗華，謝文壽，等.CT引導(dǎo)下冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合肝動脈熱化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌［J］.微創(chuàng)醫(yī)學(xué)，2010，5(3):202－204.

［8］ 劉 彪，邱樹遠，黎軍強，等.介入性熱灌注化療和栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2007，29(7):984－986.