鄭 盛 劉 海 肖瓊怡 朱為梅 尹 靜 王建剛 郭致平 王玉波

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）形成是失代償期肝硬化的一種嚴重并發(fā)癥，可表現為反復出現的上消化道出血和頑固性腹水，嚴重威脅患者的生命[1]。隨著影像學診斷水平的提高，PVT的診斷率也不斷提高。本文對肝硬化患者PVT形成的危險因素進行了分析，同時建立了Logistic回歸模型，以預測PVT發(fā)生的可能性。

資料與方法

一、病例選擇 選取我科2007年1月～2010年1月收治的肝硬化患者280例，男195例，女85例，平均年齡56.2±5.6歲。診斷符合2000年西安會議修訂的病毒性肝炎防治方案的診斷標準[2]和2006年酒精性肝病診斷標準[3]。所有病例均行螺旋CT增強掃描以明確有無并發(fā)PVT。乙型肝炎肝硬化162例，酒精性肝硬化75例，丙型肝炎肝硬化38例，隱源性肝硬化5例。Child-Pugh A級45例，B級121例，C級114例。280例肝硬化患者中有62例并發(fā)PVT形成。有PVT組與無PVT組患者在年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、飲酒史、吸煙史、肝硬化病因的方面，比較采用t檢驗或卡方檢驗，t值或 x2依次分別為 0.016、1.034、0.882、0.887、1.045、1.027、0.529，P 值 分 別 為 0.213、0.771、0.335、1.421、0.564、0.682、0.206 可用括號分別放在各種因素的后面，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。280例肝硬化患者中隨機選取196例作為模型組以建立預測模型，剩余84例作為驗證組。排除肝癌及其他惡性腫瘤、布加綜合征、脾臟切除、肝移植和非肝臟疾病繼發(fā)的PVT形成。

二、檢測和檢查方法 采用酶連免疫法測定以下血清生化指標：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、血清鈉（Na+），檢測儀器為TBA-120FR全自動生化分析儀，配套試劑為日本和光；入院24h內采集外周靜脈血3ml測定部分凝血活酶活化時間（APTT），凝血酶原時間（PT），凝血酶時間（TT），D-二聚體（D-dimer），纖維蛋白原（FIB），抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）。APTT、PT、TT測定采用凝固法，D-dimer測定采用免疫乳膠比濁法，FIB測定采用凝血酶比濁法，AT-Ⅲ活性測定采用發(fā)色底物法。所有指標應用日本Sysmex CA-1500型全自動凝血測定儀及美國Dade Behring公司生產的試劑盒進行檢測；采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標記物（上海潤成生物科技有限公司）。

三、統(tǒng)計學處理 計量資料以均數±標準差表示，應用SPSS13.5軟件進行t檢驗，計數資料比較采用x2檢驗；采用Logistic單變量和多元回歸分析PVT形成的主要因素；繪制受試者工作曲線（ROC），計算曲線下面積（AUC），以判斷各指標的診斷效能。取ROC曲線上敏感性和特異性相加最大值為最佳診斷界值，計算敏感性（Se）、特異性（Sp）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）和準確度（AC），以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

結果

一、預測模型的建立 對于模型組患者，首先通過Logistic單因素分析來篩選PVT的有無與實驗室檢查結果及超聲檢查結果的相關性。模型組的紅細胞、白細胞、血小板、總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、白蛋白、血糖、凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、血漿D-二聚體、纖維蛋白原、肝功能Child-Pugh分值、門靜脈內徑、脾臟厚度等指標經過Logistic單因素分析，結果有統(tǒng)計意義的指標為血漿D-二聚體、纖維蛋白原、白細胞、血小板、白蛋白、門靜脈內徑、脾臟厚度；再次采用SPSS13.5軟件把初步認為可能與PVT形成有關的危險因素如白細胞、血小板、白蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、門靜脈內徑等代入Logistic多元回歸進行分析。結果顯示D-二聚體、門靜脈內徑、血小板是肝硬化PVT 形成的獨立危險因素（P=0.003、0.012、0.036），三者的Wald值依次為7.346、5.273、4.375，提示這三項危險因素在肝硬化PVT形成中的重要性依次為D-二聚體＞門靜脈內徑＞血小板，見表1。據此可建立預測模型的多元回歸方程為：D=-18.324+0.621×（血漿D-二聚體）+0.473×（門靜脈內徑）+0.122×（血小板）；再以該方程為基礎，經數學公式轉化為分值介于0～10分的指數模型，將其命名為門靜脈血栓指數模型（PVT index），PVT index=10×eD/（1+eD）。

表1 肝硬化患者PVT形成多因素Logistic回歸分析結果

表2 各指標對肝硬化PVT形成的預測價值

三、對PVT形成的預測價值 在模型組，各指標預測肝硬化PVT形成的ROC曲線下面積由大到小依次為：門靜脈血栓指數 0.864（0.753，0.946），血漿 D-二聚體 0.784（0.652，0.861），門靜脈內徑 0.726（0.640，0.842），血小板 0.721（0.635，0.853），脾臟厚度 0.713（0.598，0.822），纖維蛋白原 0.688（0.574，0.806），白蛋白 0.672（0.563，0.796），白細胞 0.654（0.541，0.762）。ROC曲線下面積比較：PVT指數與血漿D-二聚體比較（x2＝5.27，P=0.1140），PVT 指數與門靜脈內徑比較（x2＝6.38，P=0.0096），PVT 指數與血小板比較（x2＝6.98，P=0.0082），PVT 指數與脾臟厚度比較（x2＝9.25，P=0.0031），PVT 指數與纖維蛋白原比較（x2＝9.68，P=0.0020），PVT 指 數 與 白 蛋 白 比 較（x2＝10.52，P=0.0016），PVT 指 數 與 白 細 胞 比 較（x2＝10.64，P=0.0010）。表2可見，和其他指標相比，PVT指數具有較高的診斷精確性（81.77%）。當其值為7.2時，診斷漏診率和誤診率最小，曲線下面積最大，為0.864（0.753，0.946），其診斷敏感性為 82.1%，特異性為86.7%，陽性預測值為93.53%，陰性預測值為64.58%。將PVT指數應用于驗證組，ROC曲線下面積為0.886（0.785，0.962），診斷敏感性為 81.2%，特異性為89.4%，陽性預測值為95.22%，陰性預測值為60.13%，診斷精確性為82.16%。

討論

PVT形成是肝硬化失代償期的嚴重并發(fā)癥之一。文獻報道20%的門靜脈血栓形成都與肝硬化有關[4]。PVT的形成通常與肝臟腫瘤（42.4%）、胰腺炎（15.3%）以及外科手術（脾臟切除術、肝移植術）等有關[5-6]。但在沒有外科手術及腫瘤病史的肝硬化患者中，形成PVT的危險因素我們知之甚少。大部分肝硬化患者PVT形成無明顯誘因，起病隱匿。PVT形成后常引起頑固性腹水及消化道大出血危及患者生命，因此研究PVT形成的獨立危險因素有利于預防PVT的發(fā)生和延長肝硬化患者的生存期。

靜脈血栓的形成與血液高凝狀態(tài)，血流緩慢以及血管壁損傷改變有關[7]。通過本研究發(fā)現，血漿D-二聚體升高是肝硬化PVT形成的獨立危險因素。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子X交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種交聯纖維蛋白特異性降解產物，其水平的增高反映繼發(fā)性纖溶活性增強，可作為體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物之一[8]。目前，測定血液中的D-二聚體主要應用于彌散性血管內凝血的診斷和臨床靜脈血栓疾病如深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PD）的排除性診斷[9]。本研究中Logistic回歸模型顯示D-二聚體是肝硬化PVT形成的獨立危險因素（P=0.003），提示肝硬化患者體內存在原發(fā)性凝血活化，這與肝硬化失代償期肝功能受損清除tPA能力下降和纖溶蛋白抑制物合成減少有關[10]。肝硬化失代償期門靜脈高壓癥致門靜脈系統(tǒng)血流緩慢、渦流形成；同時門靜脈系統(tǒng)血管炎癥伴血管內皮損傷，啟動凝血過程，成為血栓的好發(fā)部位[11]。本研究中Logistic回歸分析顯示門靜脈內經和血小板同為肝硬化PVT形成的獨立危險因素（P=0.012，0.036）。MPV越寬，門靜脈血流越緩慢并易形成渦流，促使血栓形成；PLT升高提示存在血液高凝狀態(tài)，這與文獻報道肝硬化門靜脈血栓形成與血液相對高凝相關一致[12]。

本研究中用Logistic回歸方法構建的由3項獨立預測指標（血漿D-二聚體、門靜脈內徑、血小板）組成的綜合指數模型－PVT指數，與其他單個指標相比，其預測肝硬化患者PVT形成的ROC曲線下面積最大，為 0.864（0.753，0.946），診斷敏感性為 82.1%，特異性為86.7%，陽性預測值為 93.53%，陰性預測值為64.58%，診斷精確性為81.77%。此模型組的重復性也通過在獨立的驗證組中得到證實，同時該模型中的各指標容易收集、價格低廉，具有一定的臨床應用價值。

總之，本研究顯示D-二聚體、門靜脈內徑、血小板是肝硬化PVT形成的對立危險因素。我們應該加強對肝硬化患者D-二聚體、門靜脈內徑、血小板的監(jiān)測，以利于預防PVT的發(fā)生和延長肝硬化患者的生存期。

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