汪曉紅，李瑞敏，彭衛(wèi)軍

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是對進展期乳腺癌患者術前進行的全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療，使原發(fā)腫瘤及淋巴結降期，進而達到保乳手術治療的目的；加上術后的鞏固化療，使局部晚期乳腺癌的療效及預后明顯改善[1,2]。早期評價乳腺癌NAC療效，有利于盡早發(fā)現(xiàn)那些對治療無反應的頑固性腫瘤，并及時調整更換治療方案，合理安排手術時機，以減少無謂的治療及化療藥物的毒副反應[3,4]。因此，盡早有效評估乳腺癌NAC療效對于正確引導臨床選擇治療方案，最大限度使患者受益于NAC是至關重要的。

磁共振功能成像(fMRI)包括磁共振彌散成像、磁共振波譜、定量動態(tài)增強MR可通過提供腫瘤的生理及生化代謝信息，反映靶向治療中腫瘤內部的生物學反應[1,3]。因此fMRI能提供體內腫瘤化療敏感性的信息，有望在乳腺癌新輔助化療早期在形態(tài)學發(fā)生變化之前評價療效，協(xié)助臨床制定有效的治療方案，從而為術后輔助化療方案的選擇提供依據(jù)。

1 彌散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)

DWI可以通過表觀擴散系數(shù)(ADC)值來檢測水分子在體內的擴散量，從而觀察分析組織結構及內部特征[5,6]。因此，DWI可通過腫瘤化療前后表觀彌散系數(shù)ADC值的變化監(jiān)測腫瘤微環(huán)境的變化來評估腫瘤細胞對NAC的早期反應[6]。研究[4-6]顯示ADC值與組織內細胞密度呈負相關：即當組織中細胞密度低，水分子運動障礙越小，ADC值越高；反之，則ADC值越低。如果腫瘤治療有效，腫瘤細胞壞死，細胞密度就會減小，水分子運動的障礙也就減小，那么ADC值就會升高。目前已有多篇文獻報道[5-7]在腫瘤模型中DWI可作為無創(chuàng)性的早期療效評估監(jiān)測方法。近年來，大量動物實驗及細胞模型的研究亦證實DWI可以早期預測腫瘤對治療的反應(如放療、化療、光敏療法以及基因治療[4-8]等)。

多項研究證實，磁共振彌散加權成像可在腫瘤早期療效評估中先于腫瘤大小變化而通過ADC值來監(jiān)測組織及細胞內結構結合水的變化提供更有效的生物學證據(jù)[7-8]。Chenevert等[9]認為，ADC值提供了評判治療有效與否的信息，由于ADC值的變化代表了腫瘤細胞的滅活。而這些改變往往發(fā)生在體積縮小發(fā)生前。Galons等[10]應用擴散加權成像測定小鼠動物模型化療前后腫瘤的ADC值。結果顯示，治療組化療后ADC值明顯上升，而對照組ADC值無明顯變化。Lee等[11]研究DWI在預測小鼠模型乳腺癌新輔助化療療效中的作用，結果顯示在治療后第4天和第7天，ADC就有明顯的改變，而這些改變均出現(xiàn)在腫瘤形態(tài)學改變之前。在NAC有效治療早期，瘤體在彌散加權圖上的信號強度明顯減弱，表觀彌散系數(shù)值則明顯升高，而此時在DWI圖上測量的腫瘤體積尚未有明顯退縮(圖1)。

此外，研究顯示治療前ADC值能預測治療療效(包括治療中ADC值的變化程度、腫瘤退縮率)，并且呈負相關關系：即治療前ADC越低，治療后瘤體ADC值升高越明顯，腫瘤退縮明顯，則療效越明顯。治療前ADC值能預測乳腺癌新輔助化療的療效，我們的研究結果發(fā)現(xiàn)：有效組腫瘤治療前ADC值明顯低于無效組(P=0.009)，提示化療前低ADC值的乳腺癌相對高ADC值乳腺癌對化療更敏感。這是因為ADC值是與細胞密度呈負相關的，與腫瘤分化程度呈正相關，即治療前較低的ADC值代表了腫瘤細胞密度高，生長代謝旺盛；而ADC值較高的腫瘤細胞分化較好，其新陳代謝率較分化差的腫瘤低，腫瘤血供也沒有分化差的腫瘤豐富，腫瘤內有較多壞死區(qū)，產生乏氧乏血供區(qū)，細胞密度相對較低，因此，化療藥物理論上在ADC值較高的腫瘤中分布濃度要低于ADC值低即分化差的腫瘤，故而對化療藥物治療的敏感性也不如分化差的腫瘤[12]。在腦腫瘤中也有類似報道，Mardor等[13-15]認為治療前ADC值較低的腫瘤，其腫瘤活性較高，分化較差，對放療較敏感；然而治療前ADC值較高的腫瘤，其腫瘤分化較好，并且腫瘤內有較多壞死細胞，腫瘤的含氧量較低，因而對治療不敏感。

DWI檢查具有不需增強，檢查時間短的優(yōu)勢，因此乳腺腫瘤的ADC值檢測用于評估療效不失為一種快速易行的方法，但由于DWI檢查的空間分辨率相對較差，解剖圖像質量遠不如增強掃描，故難以顯示小病灶。因而目前臨床應用于乳腺疾病診斷的并不多，其技術改進及其意義尚在進一步探討中。

圖1 50歲，左乳浸潤性導管癌，NAC治療有效。圖1A、1B分別為左乳腫瘤兩次DWI圖比較，DWI圖呈明顯高信號灶；圖1C、1D分別為治療前后由DWI軟件處理后生成的腫瘤ADC圖比較，顯示治療后腫瘤較前略小，病灶呈明顯低信號。圖1E、1F為治療前后由DWI軟件處理后生成的腫瘤ADC直方圖比較，顯示治療前為0.978×10-3 mm2/s；1療程后ADC值升高為1.175×10-3 mm2/sFig 1 A responder,50 years old female,invasive ductal carcinoma.Fig 1A and Fig 1B,DWI maps of the lesion before and after the first cycle of NAC,lesions showed high signal intensity.Fig 1C and Fig 1D,ADC maps of the lesion before and after the first cycle of NAC,lesions shrinked and showed lower signal intensity after NAC.Fig 1E and Fig 1F,Corresponding ADC values of the lesion before and after the first cycle of NAC.After first cycle of treatment,the ADC value increased from 0.978×10-3 mm2/s to 1.175×10-3 mm2/s.

2 氫質子磁共振波譜成像(1H-MRS)

氫質子磁共振波譜(1H-MRS)以圖譜形式通過測量在體組織內的不同代謝產物波峰來定量提供生化代謝信息，可反映靶向治療中腫瘤內部的生物學反應[16]。由于乳腺惡性腫瘤內可出現(xiàn)多種代謝產物含量的改變，癌細胞內膽堿激酶和磷脂酶C過度表達，導致瘤體內膽堿磷酸顯著升高和磷脂酶C介導的分解代謝活躍[17-19]，細胞生長代謝旺盛、細胞膜合成明顯增加，膽堿含量顯著增高[20]，因此在MRS譜線上表現(xiàn)為tCho共振峰升高[16,19,21]。

圖2 47歲，浸潤性導管癌。圖2A為乳腺癌灶1H-MRS定位圖，圖2B、2C分別為治療前、1療程后譜線圖，經NAC一療程后Cho峰高、峰下面積及信噪比均有顯著下降(箭頭)Fig 2 A responder,47 years old female,invasive ductal carcinoma.Fig 2A,VOI of the lesion for 1HMRS.Fig 2B,Corresponding spectra of initial 1H-MRS.Fig 2C,Corresponding spectra of the lesion after the first cycle of NAC.After first cycle of treatment,the peak height,area under curve and signal-noise ratio of tCho decreased (arrow).

從腫瘤提取物、細胞模型及腫瘤異體移植模型的多項研究[18,22-24]證實，MRS不但可用于乳腺癌的輔助診斷，還能提供腫瘤NAC早期療效信息?？紤]到通過1H-MRS的譜線分析，可以了解到化療藥物在人體內的攝取與代謝，Wolf等[25]研究證實，用MRS監(jiān)測隨訪乳腺癌治療早期療效是可行的。

1H-MRS可以無創(chuàng)傷性檢測組織內部生化代謝及生物學特性，從而了解腫瘤生物學行為、進展、病理生理學及治療反應等[26]。隨著乳腺癌的進展，瘤體內tCho的含量將明顯增高；而經NAC有效治療后，腫瘤細胞增殖活性降低，生長代謝明顯減弱，細胞逐漸凋亡，壞死，細胞密度下降，tCho的含量隨之降低，而1H-MRS譜線上的tCho峰將出現(xiàn)明顯變化[27]。因此，1H-MRS在療程隨訪早期根據(jù)tCho峰變化，對瘤體內的膽堿化合物含量進行測定，反映治療后腫瘤生物學活性及生長代謝發(fā)生的變化，不失為一種早期、直觀的療效評價方法，可以協(xié)助臨床盡早了解化療療效，及時調整治療方案。

Griffiths等[27]對腫瘤模型化療反應的研究亦證實，未經治療的腫瘤的生長及內部生化代謝水平遠高于治療后。自2001年Jaganathan等[26]首次應用1HMRS監(jiān)測乳腺癌治療療效時，發(fā)現(xiàn)89%的患者經治療后膽堿共振峰消失或明顯減弱。我們的研究結果中，有效組經1個療程化療后有82.5%的Cho峰消失，而部分乳腺癌Cho峰表現(xiàn)為明顯下降(圖2)。Meisamy等[28]認為1H-MRS能在局部進展期乳腺癌新輔助化療治療最初24小時內檢測出治療反應的變化。因此，新輔助化療前后的MRS波譜分析發(fā)現(xiàn)膽堿復合峰的消失或減弱可作為早期監(jiān)測局部進展期乳腺癌對NAC的治療反應的一項有效指標[26]。我們的結果顯示，乳腺癌患者化療有效者其初始1H-MRS測得的膽堿水平(膽堿峰高、峰下面積及信噪比)均明顯高于治療無效者，與文獻報道相符[28]。這可能是因為有效組乳腺癌生長代謝較無效組更為活躍，對化療藥物作用更敏感的緣故，有待于進一步的藥代動力學研究證實。

盡管多項研究證實1H-MRS可用于監(jiān)測評估乳腺癌的早期治療反應，但由于檢查技術方法或代謝產物含量低的緣故，磁共振波譜敏感度受限，其臨床應用受信噪比、檢查時間的限制，且受腫瘤位置、大小的影響。因此，1H-MRS在監(jiān)測乳腺癌方面的應用具可行性，但重復性和穩(wěn)定性不及動態(tài)增強MR成像。

3 定量動態(tài)增強MR

定量動態(tài)增強MR檢查通過一定的藥代動力學模型(兩室或三室模型)計算出定量動態(tài)增強參數(shù)，在體反映病變新生血管對化療藥物作用的變化，對化療療效做出定量判斷[29,30]，使評估結果更為準確客觀。國外已有研究證明定量動態(tài)增強參數(shù)可作為評估乳腺癌化療療效的有效因子。目前國內在該方面的研究尚處于起步階段。

定量動態(tài)增強參數(shù)包括[31]：①容量轉移常數(shù)(volume transfer constant,Ktrans)：指對比劑從血管內擴散到血管外的速度常數(shù)，單位為min-1；②速率常數(shù)(rate constant,Kep)：組織間對比劑經擴散重新回到血管內的速度常數(shù)，單位為min-1；③血管外細胞外間隙容積比(Ve)，是血管外細胞外間隙占整個體素的百分比。三者滿足如下關系：Kep=Ktrans/Ve。其中Ktrans因其既能反映腫瘤組織的血流量，又能反映局部的滲透率，被認為是最能反映腫瘤的灌注情況的一個指標[32]。

圖3 左乳內上象限浸潤性導管癌化療前(圖3A、3C)及化療后(圖3B、3D)治療有效，腫塊較前縮小，Ktrans、Kep較前下降，定量動態(tài)增強曲線由III型趨向II型Fig 3 An IDC lesion with irregular margin in inner upper quadrant of left breast before and after chemotherapy.The lesion shrinked,the Ktrans,Kep decreased and the quantitative dynamic curve of lesion changed from type III to II.

我們的研究運用藥代動力學兩室模型[33]，將觀察組織假設為血管內和血管外兩個模室，以胸廓內動脈為輸入動脈，運用非線性最小二乘積算法(nonlinear least square method,NLS)計算Ktrans、Kep、Ve，并進行化療前后的比較。結果顯示，新輔助化療后，有效病例的Ktrans、Kep較治療前明顯降低(圖3)，這與新輔助化療后，抗腫瘤藥物抑制腫瘤血管生成，病變血供減少，癌細胞血供不足，發(fā)生崩解壞死、部分病理血管閉塞消退，血管通透性減低，局部癌組織的微血管灌注及血流灌注降低有關。我們的研究與Huang等[34]的研究結果有著很好的一致性，可認為Ktrans、Kep能夠作為判斷乳腺癌化療療效的有效因子。同時研究顯示治療前Ktrans值較高的腫瘤對化療的反應較好，表明Ktrans在治療前對化療療效具有一定的預測作用。但目前研究對Ve在乳腺癌新輔助化療療效評估中的作用爭論較大。有研究認為對新輔助化療有效的腫瘤Ve值將增加，因為腫瘤細胞將發(fā)生不同程度的崩解破壞，退變壞死，腫瘤微環(huán)境中的血管外細胞外間隙明顯增加，Ve值也隨著增加。也有研究認為Ve在病變過程中穩(wěn)定性較差，常受病變周圍水腫的影響有關[34]。我們的研究顯示Ve值在新輔助化療療效評估中意義不大，可能與病變發(fā)展過程中組織內血管外細胞外容積的相對比例變化較慢有關，使良惡性病變間的Ve值范圍存在一定重疊性，導致Ve在良惡性病變間的均值差異無統(tǒng)計學意義。Ve值在評估療效中的作用還有待進一步的研究?？傊縿討B(tài)增強MR檢查因其參數(shù)的定量化，判讀結果的可靠，將在乳腺癌新輔助化療療效評估中發(fā)揮越來越重要的作用。

4 總結與前景

利用影像學手段評估NAC早期療效對臨床具有重要意義，既可以在體測量腫瘤的體積變化、有效評估瘤體內的生理生化代謝狀況，又可動態(tài)重復監(jiān)測。fMRI由于無放射損傷，可以安全、系列地觀察病變，作為監(jiān)測腫瘤化療后早期反應的有效的檢查技術，可為外科手術計劃的制定提供依據(jù)。但由于fMRI在乳腺方面的應用研究尚不成熟，檢查技術及評估方法上存在不足，因此如何提高對化療療效評價的準確性是fMRI在新輔助化療療效評價中亟需解決的問題。

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