趙麗華 劉桂芬 田嬌妮

Poisson模型是計(jì)數(shù)資料分析的基礎(chǔ)模型，但在醫(yī)學(xué)研究中，經(jīng)常會(huì)遇到某事件發(fā)生次數(shù)的資料中含有大量的零，即觀察個(gè)體在單位時(shí)間、單位體積內(nèi)未觀察到相應(yīng)事件的發(fā)生次數(shù)。大量的零計(jì)數(shù)存在，且其比例超過Poisson分布的預(yù)測(cè)概率。Cohen(1963)、Johnson 和 Kotz(1969)早就注意到零過多現(xiàn)象〔1，2〕，但直到20世紀(jì)90年代，Lambert(1992)才首次建立了協(xié)變量零膨脹Poisson模型，并探討了參數(shù)極大似然估計(jì)及大樣本性質(zhì)〔3〕。Greene(1994)提出了模型參數(shù)方差的BHHH估計(jì)，應(yīng)用ZINB模型研究了消費(fèi)者銀行信用卡不良記錄資料〔4〕。Greene(2000)將零膨脹模型引進(jìn)了新版的Limdep 7．0中〔5〕。近年零膨脹模型逐漸地被應(yīng)用到交通、政治、微觀經(jīng)濟(jì)等研究領(lǐng)域中，本文引入隨機(jī)效應(yīng)ZINB模型，闡明醫(yī)學(xué)領(lǐng)域零過多和過度離散問題并存時(shí)重復(fù)測(cè)量計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的分析方法及其應(yīng)用。

模型原理介紹

1．固定效應(yīng)ZINB模型(FE-ZINB)

ZINB模型的基本思想是把某事件發(fā)生次數(shù)看成兩個(gè)過程:第一過程對(duì)應(yīng)零事件的發(fā)生，假定零事件以概率pi發(fā)生，在這個(gè)過程中認(rèn)為個(gè)體取值為0或非0，因此能夠解釋數(shù)據(jù)中可能存在的過多0的原因;第二過程對(duì)應(yīng)事件數(shù)的發(fā)生過程，假定對(duì)應(yīng)事件數(shù)以概率1－pi發(fā)生，在這個(gè)過程中個(gè)體的取值可以為0或正的事件數(shù)，并且服從均值為λi的負(fù)二項(xiàng)分布。

FE-ZINB模型的概率分布如下:

2．隨機(jī)效應(yīng)ZINB模型(RE-ZINB)

重復(fù)測(cè)量資料是指同一個(gè)體在不同時(shí)點(diǎn)或部位多次測(cè)量得到的，由于同一個(gè)體j個(gè)觀察值間存在相關(guān)性，提供的信息量不及j個(gè)獨(dú)立的觀察值，相關(guān)性越高，提供的信息量就越少。分析中若忽略資料的非獨(dú)立性，有可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的分析結(jié)論〔6〕。

設(shè) yij為第 i個(gè)體第 j次的觀察值，i=1，2，3，…，n，j=1，2，3，…，k，隨機(jī)效應(yīng) ZINB 模型可表示為

當(dāng)α→0時(shí)，RE-ZINB模型就退化為RE-ZIP模型。

隨機(jī)效應(yīng)ZINB模型記作

模擬研究

假定計(jì)數(shù)反應(yīng)變量yij服從如下的混合概率分布〔7〕:

表1 模擬數(shù)據(jù)三種模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果

由于RE-ZINB模型考慮了隨機(jī)效應(yīng)、數(shù)據(jù)中存在過多零計(jì)數(shù)以及過度離散問題，表1可見RE-ZINB參數(shù)和pij的估計(jì)值都很接近模擬真值，擬合結(jié)果最好。固定效應(yīng)ZIP模型雖考慮了過多零計(jì)數(shù)，但忽略了隨機(jī)效應(yīng)，這樣增大了自由度，而導(dǎo)致高估常數(shù)項(xiàng)和pij。隨機(jī)效應(yīng)ZIP模型雖考慮了隨機(jī)效應(yīng)但忽略了數(shù)據(jù)的過度離散，其結(jié)果低估了常數(shù)項(xiàng)。由此若計(jì)數(shù)資料存在相關(guān)結(jié)構(gòu)，應(yīng)考慮隨機(jī)效應(yīng)模型;若還存在零計(jì)數(shù)過多以及過度離散問題時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)ZINB模型擬合較好。

實(shí)例分析

某研究組采用離體心臟灌流實(shí)驗(yàn)，探討A(對(duì)照藥)、B(處理藥物1)、C(處理藥物2)三種藥物的藥效關(guān)系。隨機(jī)抽取月齡相同體重相近的大白鼠36只，隨機(jī)分為3組，處死大白鼠取心臟置于離體心臟灌流液實(shí)驗(yàn)裝置中，觀察不同藥物對(duì)離體心臟活動(dòng)的影響。取前五分鐘內(nèi)心律不齊的平均次數(shù)作為每只老鼠的基線指標(biāo)，分別在灌流液中加入一定劑量的A、B、C三種藥物后，每隔一分鐘記錄大鼠心律不齊發(fā)生的次數(shù)，連續(xù)觀察并記錄10次。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中人工控制實(shí)驗(yàn)灌流裝置，保證離體心臟在觀察期間內(nèi)灌流壓力、溫度、酸堿度等存活條件及藥物濃度保持不變。

大鼠離體心臟灌流實(shí)驗(yàn)心律不齊平均發(fā)生次數(shù)為1.567次，離體心臟心律不齊次數(shù)的統(tǒng)計(jì)描述見表2，心律不齊次數(shù)的均數(shù)和方差相差較大，這可能是由于數(shù)據(jù)中存在的0次心律不齊比例過多而導(dǎo)致的。本實(shí)驗(yàn)觀察心律不齊發(fā)生0次數(shù)的頻率為46．94%，而理論P(yáng)oisson與負(fù)二項(xiàng)分布的零概率分別為20．87%和38．96%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于實(shí)際頻率，因此對(duì)心律不齊發(fā)生次數(shù)資料不能簡(jiǎn)單地?cái)M合基礎(chǔ)計(jì)數(shù)模型，而應(yīng)建立隨機(jī)效應(yīng)零膨脹計(jì)數(shù)模型，模型擬合結(jié)果見表3。

表2 離體心臟心律不齊次數(shù)的統(tǒng)計(jì)描述

離體心臟心律不齊數(shù)據(jù)的四種模型擬合優(yōu)度指標(biāo)表明(表3)，RE-ZINB模型BIC值最小，而AIC和LL指標(biāo)結(jié)果與BIC結(jié)果相同，仍以RE-ZINB最優(yōu)。結(jié)合資料數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和專業(yè)知識(shí)，我們認(rèn)為，對(duì)于離體心臟心律不齊數(shù)據(jù)，擬合RE-ZINB模型效果最優(yōu)。RE-ZINB模型負(fù)二項(xiàng)部分的隨機(jī)效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同大鼠心律不齊發(fā)生次數(shù)差別有意義。

表3 離體心臟心律不齊數(shù)據(jù)的四種模型擬合結(jié)果評(píng)價(jià)

離體心臟心律不齊數(shù)據(jù)的四種模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果表明(表4)，RE-ZINB模型中l(wèi)ogistic回歸參數(shù)估計(jì)表明大鼠試驗(yàn)前的基礎(chǔ)心律不齊次數(shù)是影響大鼠在實(shí)驗(yàn)中是否發(fā)生心律不齊的因素，基礎(chǔ)心律不齊次數(shù)越高的大鼠在試驗(yàn)中越有可能發(fā)生心律不齊(t=－∞，P＜0.001)。負(fù)二項(xiàng)部分參數(shù)估計(jì)可見，時(shí)間對(duì)心律不齊發(fā)生次數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=－4.12，P＜0.001)，隨檢測(cè)時(shí)間的延長(zhǎng)心律不齊發(fā)生次數(shù)減少;與A藥相比，C藥的效應(yīng)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(C藥物:t=－2.94，P=0.0058)，即使用C藥的大鼠心律不齊發(fā)生次數(shù)較A藥少;試驗(yàn)前基礎(chǔ)心律不齊次數(shù)越高的大鼠心律不齊發(fā)生次數(shù)也越多(t=3.25，P=0.0026)。

Parameter ZIP ZINB RE-ZIP RE-ZINB logistic過程 Constant －0．3116 0．03387 －0．3611 －0．4603 Time 0．008710 －0．06617 －0．02997 －13．2857 Base －0．4634* －41．0027＊＊ －0．3754 －19．2211＊＊Drugb －0．02309 －0．2881 －0．1807 0．3804 Drugc 0．1984 －13．3289 －0．09727 －5．7501計(jì)數(shù)過程 Constant 1．6086＊＊ 1．3838＊＊ 1．3789＊＊ 0．8127*Time －0．09835＊＊ －0．09736＊＊ －0．1084＊＊ －0．09763＊＊Base 0．2236＊＊ 0．2015* 0．3201* 0．4454*Drugb －0．4732＊＊ －0．4613* －0．4911* －0．3964 Drugc －0．8168＊＊ －1．1371＊＊ －0．8913* －0．8249*隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)(S2u)0．2017* 0．2702*離散參數(shù)(K) 0．9096＊＊ 0．9349＊＊

小 結(jié)

零膨脹計(jì)數(shù)模型將研究總體分成兩組不同的個(gè)體:一組中的個(gè)體根本不會(huì)發(fā)生相應(yīng)的事件，另一組中的個(gè)體可能發(fā)生事件并假定服從負(fù)二項(xiàng)分布，將數(shù)據(jù)中的零看成“過多的零”和“真實(shí)的零”;但對(duì)重復(fù)測(cè)量或個(gè)體觀察值存在聚集性，同一個(gè)體間數(shù)據(jù)存在相關(guān)性時(shí)，即不滿足零膨脹獨(dú)立性的要求時(shí)，固定效應(yīng)零膨脹模型的應(yīng)用受到限制。本文將重復(fù)測(cè)量的個(gè)體看作隨機(jī)效應(yīng)，建立隨機(jī)效應(yīng)ZINB模型，不僅將固定效應(yīng)ZINB模型擴(kuò)展到能夠適合于重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，解決計(jì)數(shù)資料中零過多問題，也考慮了個(gè)體間隨機(jī)效應(yīng)，能夠得到比FE-ZINB和RE-ZIP擬合更合理、精度更高的結(jié)果。

采用RE-ZINB模型分析藥物前期臨床試驗(yàn)離體心臟心律不齊研究數(shù)據(jù)，結(jié)果表明大鼠的基礎(chǔ)心律不齊次數(shù)是大鼠藥物試驗(yàn)中是否發(fā)生心律不齊的影響因素，提示初期是否有心律不齊，對(duì)用藥后結(jié)果有影響;試驗(yàn)用C藥組大鼠心律不齊發(fā)生次數(shù)較用A藥組少，即試驗(yàn)用C藥控制心律不齊發(fā)生次數(shù)效果優(yōu)于對(duì)照組(A藥);隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，心律不齊發(fā)生的次數(shù)逐漸減少，但基礎(chǔ)心律不齊者減少發(fā)生的次數(shù)幅度較小。

本文只在計(jì)數(shù)過程引入了隨機(jī)效應(yīng)，對(duì)于兩過程，即logistic過程和計(jì)數(shù)過程都引入隨機(jī)效應(yīng)還需進(jìn)一步研究。

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