王 龍，馬 莉，韓 鋒，高 靜

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，天津 300193；2.天津藥物研究院，天津 300193）

齊墩果酸分散片的處方優(yōu)化*

王 龍1，馬 莉2，韓 鋒2，高 靜2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，天津 300193；2.天津藥物研究院，天津 300193）

[目的]利用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選齊墩果酸分散片的最佳處方。[方法]以齊墩果酸溶出度為指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對(duì)處方配比進(jìn)行篩選。[結(jié)果]優(yōu)化處方為：交聯(lián)聚維酮（PVPP）∶羧甲基淀粉鈉（CMS-NA）∶乳糖∶微晶纖維素（MCC）∶微粉硅膠∶PEG-6000=4∶3∶30∶15∶1∶1。優(yōu)化后齊墩果酸分散片溶出度為 89%，較普通片有明顯的提高。[結(jié)論]分散片處方合理、工藝可行，符合分散片的質(zhì)量要求。

分散片；正交；溶出度；齊墩果酸；高效液相色譜

齊墩果酸為五環(huán)三萜類(lèi)化合物，廣泛存在于自然界。具有消炎、增強(qiáng)免疫、抑制血小板降集、降糖、抗氧化和利尿等多方面的臨床藥理作用，還具有護(hù)肝、抗高血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗腫瘤等生物活性。

本實(shí)驗(yàn)采用正交設(shè)計(jì)法，以溶出度為指標(biāo)，考察了崩解劑、填充劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑的用量，從而優(yōu)化了分散片的處方[1-2]。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 ZP-19旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（吉首市中誠(chéng)制藥機(jī)械廠），RC－6溶出度測(cè)定儀（天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司），CJY－2A片劑硬度脆碎度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司），TG328A電光分析天平（上海上平儀器有限公司），高效液相色譜儀（日本島津公司）。

1.2 試劑 齊墩果酸提取物（四川省什邡市華康藥物原料廠），齊墩果酸對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100647—201007)；微晶纖維素（鄭州盛源化工產(chǎn)品有限公司）；乳糖（上海乳制品廠）；交聯(lián)聚維酮（PVPP，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司）；羧甲基淀粉鈉（CMS—Na，湖州展望明天藥業(yè)）；微粉硅膠（浙江湖州食品化工廠）；PEG－6000（天津市巴斯夫化工有限公司）；齊墩果酸片（江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 分散片的制備 將齊墩果酸以及各輔料分別過(guò)80目篩。稱(chēng)取齊墩果酸10 g；按表1中各輔料配比關(guān)系，稱(chēng)取各種輔料?；旌暇鶆?，加入黏合劑，過(guò)60目篩制粒，真空干燥后，壓制成每片質(zhì)量為500 mg的分散片100片。

2.2 正交實(shí)驗(yàn)篩選輔料配比

2.2.1 方案設(shè)計(jì) 經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇以A：交聯(lián)聚維酮（PVPP）、B：羧甲基淀粉鈉（CMS－NA）為崩解劑，C：乳糖、D：微晶纖維素（MCC）為填充劑，E：微粉硅膠、F：PEG－6000為潤(rùn)滑劑，50%乙醇溶液為黏合劑。依據(jù)《中國(guó)藥典》對(duì)分散片的規(guī)定，以溶出度為考察指標(biāo)，對(duì)分散片各輔料的用量配比進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，以篩選最佳處方。采用L18（37）正交實(shí)驗(yàn)表，方案見(jiàn)表1。

表1 因素水平表Tab.1 Table of factor level

2.2.2 色譜條件[3]用十八烷基硅烷健合硅膠為填充劑；甲醇-0.2%磷酸水溶液（87∶13）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm。理論板數(shù)按齊墩果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于13 000。色譜圖見(jiàn)圖1-4。

2.2.3 測(cè)定方法 取齊墩果酸對(duì)照品約30 mg，精密稱(chēng)定，100 mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液，精密量取10 mL，置25 mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度作為對(duì)照品溶液。分別取樣品，照《中國(guó)藥典》2010版溶出度測(cè)定法（漿法）規(guī)定，以稀鹽酸900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，

經(jīng)40 min時(shí)取樣品（經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)齊墩果酸在20 min時(shí)溶出度達(dá)到最大）。分別精密量取上述供試品溶液和對(duì)照品溶液10 μL進(jìn)樣，記錄峰面積，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片樣品溶出度。

2.2.4 測(cè)定結(jié)果與分析 見(jiàn)表2，方差分析見(jiàn)表3。直觀分析以及方差分析表明：A、C、D因素對(duì)溶出度具有顯著性影響，對(duì)溶出度的影響順序?yàn)椋篊>A>D,B、E、F、G因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)顯著性差異。根據(jù)結(jié)果分析最佳處方應(yīng)為A2C3D2，其他因素選擇最小用量，故最終確定的分散片的處方為：PVPP∶CMSNA∶乳糖∶MCC∶微粉硅膠∶PEG-6000=4∶3∶30∶15∶1∶1。

2.3 質(zhì)量檢驗(yàn)

2.3.1 分散均勻性測(cè)定 現(xiàn)以20倍的處方量制備樣品3批，取3批分散片樣品，每批各6片，按《中國(guó)藥典》2010版分散均勻性測(cè)定方法規(guī)定，分別置3個(gè)250 mL燒杯中，加20℃水100 mL，振搖3 min，過(guò)2號(hào)篩。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.3.2 工藝驗(yàn)證 取2.3.1中3批分散片樣品，通過(guò)考察片劑的質(zhì)量，來(lái)對(duì)制備工藝進(jìn)行驗(yàn)證。該制備工藝條件下，制粒及壓片情況都非常良好，且制成的片劑亦能符合藥典制劑通則中的相關(guān)規(guī)定，該制備工藝穩(wěn)定可行。結(jié)果見(jiàn)表5。

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 The results of orthogonal test

表3 正交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)方差分析表Tab.3 The anova analysis of orthogonal test

表4 分散均勻性測(cè)定結(jié)果Tab.4 The results of uniform dispersion test

表5 工藝驗(yàn)證結(jié)果Tab.5 The test results of technology art

2.3.3 與普通片溶出度比較 取6片市售齊墩果酸普通片、6片2.3.1中分散片樣品，按《中國(guó)藥典》2010版溶出度測(cè)定法（槳法）規(guī)定，分別測(cè)定其3、5、10、20、40、60 min累積溶出度，計(jì)算各時(shí)間段累積溶出度平均值，普通片為：20%、29%、42%、60%、78%、90%；分散片為：40%、70%、80%、85%、88%、90%。分別繪制普通片與分散片溶出曲線，結(jié)果表明，自制齊墩果酸分散片溶出度明顯比市售普通片高。結(jié)果見(jiàn)圖5。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)選用CMS-NA作為崩解劑，CMS-NA是一種高效的快速崩解劑，具有良好的吸水性和膨脹性，充分膨脹后體積可增大200～300倍。但由于CMS-NA用量過(guò)大會(huì)使CMS-NA在水中粘連，并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分滲入，影響崩解效果，所以將CMS-NA與PVPP以合適比例配制成混合崩解劑，既可達(dá)到要求用量，又可充分發(fā)揮CMS-NA的快速崩解性能。選用的填充劑MCC具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，受壓時(shí)多孔結(jié)構(gòu)由雜亂無(wú)章而成為線性排列，再加之塑性變形，使其遇水后，水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部，破壞微晶纖維素之間的氫鍵，促使片劑迅速崩解。而且MCC具有良好的可壓性，壓制的片劑硬度好又易崩解，可起到提高溶出度和增強(qiáng)硬度的雙方面效果。但是處方中完全以微晶纖維素為填充劑，崩解和分散性能也不是非常令人滿(mǎn)意。在處方中加人一定比例的水溶性輔料乳糖共同作為填充劑，有助于水分滲入片劑內(nèi)部，崩解加快。

[1] 陳志輝,徐良梅,李建平.齊墩果酸研究進(jìn)展[J].飼料博覽,2010,23(6):7-8.

[2] 劉 郁,全紅梅,劉連新.中藥分散片及工藝研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2005,16(6):538.

[3]袁曉環(huán),王偉光,孥春彥.HPLC法檢測(cè)蛇莓中齊墩果酸的含量[J].中國(guó)生化藥物雜志,2010,31(3):195-197.

Optimization of prescriptions of dispersible tablets of oleanolic acid

WANG Long1,MA Li2,HAN Feng2,et al
（1.Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China;2.Tianjin Institude of Pharmaceutical Research,Tianjin 300193,China）

[Objective]To screen the optimum prescription for oleanolic acid of dispersible tablets by orthogonal design.[Methods]Taking the dissolution rate as an index and using the orthogonal experimental design the prescription match was ultimately determined.[Results]The optimized prescription is:PVPP∶CMS-NA∶lactose∶MCC∶silicon gel∶PEG-6000=4∶3∶30∶15∶1∶1.After optimization the dissolution rate of the dispersible tablets is 89%,showing a significant increasing.[Conclusion]The optimized prescription is reasonable,the technology is feasible.That is tally with the quality requirements of dispersible tablets.

dispersible tablets;orthogonal design;dissolution rate;oleanolic acid;HPLC

R285.5

A

1672-1519(2011)02-0161-03

國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2007BAI41B06）。

王 龍（1986-），男，2009級(jí)碩士研究生，從事中藥質(zhì)量分析及新制劑研究。

馬 莉。

2010-12-5）